氯胺酮的持续抗抑郁作用
抑郁症是一种重要精神疾病，严重影响着人类健康，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。2000年临床上意外发现：麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速且长效的抗抑郁作用，被认为是“近半个世纪以来，在临床精神病学领域最重要的发现”。因此理解氯胺酮抗抑郁的机理将提示抑郁症发生的核心脑机制，并为发现抗抑郁药物新靶点及研发高效、无毒的新型抗抑郁药物提供科学依据。
2023年10月18日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心胡海岚教授团队在《Nature》杂志上发表题为“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究论文。胡海岚团队前期的研究发现：大脑中响应负性情绪刺激，如失望、恐惧、压力应激等情绪的“反奖赏中心”— 外侧缰核，在抑郁情况下会切换到一种特殊的放电模式——簇状放电。这种簇状放电模式依赖于氯胺酮的靶点分子谷氨酸受体NMDAR2，因此氯胺酮给药后可以迅速阻断簇状放电，从而释放外侧缰核对多巴胺“奖赏中心”的抑制，产生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期与药效时程间存在巨大差异，其长效抗抑郁的神经机制并不清楚。
研究人员首先发现，在单次注射氯胺酮1小时外侧缰核中后约有80%的NMDAR电流被抑制；但意外的是在24小时，在脑内已检测不到药物的时间点，仍然有约50%的NMDAR电流被抑制。团队猜测，是否在体内条件下解离速度很慢，滞留的药物免于代谢酶的作用，从而长时程阻断通道，持续发挥抑制作用。为了验证这一猜想，团队在外侧缰核脑片的电生理实验中，在洗脱氯胺酮后再次激活外侧缰核神经元使NMDAR开放，使得原本结合在NMDAR上的氯胺酮分子被解离，继而发现氯胺酮对NMDAR电流的持续抑制基本消失。研究过程中，团队还比较了另一种谷氨酸受体阻断剂美金刚（Memantine）的疗效，发现虽然美金刚有类似于氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度更快，只有短暂的抗抑郁效果。这一结果也从某种程度上解释了困扰当前领域的一个难题：为什么很多其他的NMDAR抑制剂在临床上没有类似于氯胺酮的抗抑郁疗效。
该研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上，进一步回答了氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制，形成了更为全面完整的理论体系，为优化氯胺酮的临床用药策略，开发新型用药方案提供了理论指导。
参考文献：Ma S, Chen M, Jiang Y, et al. Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb [published correction appears in Nature. 2023 Nov 6;]. Nature. 2023;622(7984):802-809.
撰写人：李玲玉/梁楠楠