CHIT1阳性小胶质细胞驱动灵长类脊髓的运动神经元老化
脊髓是中枢神经系统的重要组成部分，它连接着大脑和周围神经，并且能支配全身各种运动功能。脊髓的老化可能导致多器官系统功能障碍，引发行动不便、心律失常、血压失调、胸闷气短等问题，是老年人多种慢病共存的重要诱因之一。尽管脊髓对于人体的各种生命活动至关重要，但我们对于脊髓衰老的机制仍知之甚少。哪些生物标志物能够指征脊髓衰老？脊髓衰老的驱动力是什么？能否开发出干预脊髓衰老的手段
研究小组在年老灵长类动物脊髓中发现了一群全新的神经细胞—— CHIT1阳性小胶质细胞，并将其命名为AIMoN-CPM（Aging-Induced Motor Neuron toxic CHIT1-Positive Microglia），这类细胞会驱动运动神经元衰老，而补充维生素C可抑制脊髓运动神经元的衰老和退行。
作者选取了食蟹猴作为研究模型，他们首先通过人工智能（AI）辅助的方式，发现年老猴的运动能力与年轻个体相比显著下降。而老年个体运动能力下降，问题是与神经系统退化有关。新研究发现，运动神经元是脊髓中对衰老最为敏感的细胞类型，随着年龄增长，运动神经元中与衰老相关的标志物水平有着明显上升，此外神经元的功能也产生退化。而驱动运动神经元衰老主要是AIMoN-CPM细胞，这些细胞会在老年猴和老年人的脊髓中特异性积累。而实际上，AIMoN-CPM非常倾向于聚集在衰老的运动神经元周围，并且会分泌一种名为CHIT1的蛋白来激活运动神经元中的SMAD信号，进而驱动后者的衰老和退行。
研究还发现，CHIT1含量在老年人和猴的脑脊液和血清中均显著升高，这也提示CHIT1可以用来帮助判断灵长类动物的脊髓年龄。针对CHIT1的中和抗体可以有效阻断老年脑脊液的促神经元衰老活性，显示出CHIT1作为靶点应用于延缓运动神经元衰老的潜力。研究人员通过药物筛选发现，维生素C能有效抑制CHIT1诱导的运动神经元衰老。实蟹猴的实验表明，维生素C口服用药3年，可以明显改善老年食蟹猴脊髓运动神经元的衰老表型。
综上，该研究首次系统刻画了灵长类脊髓衰老的表型、病理及细胞分子特征，并揭示了一种可促进运动神经元衰老的新型小胶质细胞AIMoN-CPM。CHIT1不仅介导了AIMoN-CPM对运动神经元的毒性作用，而且可以作为一种度量人类脊髓衰老程度的体液标志物。更为重要的是，该研究创新性地建立了人类运动神经元-微环境互作研究体系，为开展人类神经系统衰老研究及相关的药物评价提供了新范式。以AIMoN-CPM和CHIT1为靶标，或可为延缓人类脊髓衰老、实现老年病的积极防控带来新的希望。
参考文献：Sun S, Li J, Wang S, et al. CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord [published online ahead of print, 2023 Oct 31]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06783-1. doi:10.1038/s41586-023-06783-1
撰写人：周环/钱庆华