两性通过调节自噬以决定肠道健康、寿命和对雷帕霉素的不同反应
在过去100多年的时间里，绝大部分国家地区的女性的预期平均寿命都明显高于男性。无论在富裕发达国家还是相对贫穷第三世界国家当中，女性都更具生存优势，但同时女性老年相关疾病患病率也更高，生活质量更差。运用合适药物和其它干预手段进行抗衰老"治疗"是被认为是预防和降低老年相关疾病的重要武器。mTOR的药物减毒为延缓年龄相关疾病提供了一条有希望的途径。
近日，来自德国马克斯普朗克衰老生物所Linda Partridge 教授课题组的吕宇轩博士，联同英国爱丁堡大学的Jennifer C. Regan博士在Nature Aging上合作发表了为题《Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin》的文章。这项研究利用衰老常见动物模型果蝇，通过巧妙的实验设计，揭示了两性为何对抗衰老药物反应不同的关键生物机制，并指出新一代抗衰老疗法须充分考虑性别差异的影响。文章中表明用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗可以延长雌性果蝇的寿命，但不能延长雄性果蝇的寿命。雷帕霉素治疗显著减缓了雌性特有的、由自噬增加介导的与年龄相关的肠道病理。雷帕霉素治疗通过H3/H4组蛋白-Bchs轴增加雌性肠细胞自噬，而在雄性果蝇中肠细胞中则显示自噬的高基础水平，而雷帕霉素喂养不会增加。由雌性表达决定的肠细胞性别特征决定了两性异形细胞的大小、H3/H4-Bchs的表达、自噬的基础率、繁殖力、肠内环境稳定以及对雷帕霉素反应的寿命延长。自噬的二型性在小鼠中是保守的，其中肠、棕色脂肪组织和肌肉在自噬和对雷帕霉素的反应中表现出性别差异。这项研究强调了组织性别是mTOR调节代谢过程和mTOR靶向抗衰老药物治疗效果的决定性因素。同时作者观察到，具有雌性肠道的雄性获得与正常雌性类似对雷帕霉素的寿命延长效果，而获得雄性肠道的雌性即使在不使用药物的情况下也同样能长寿。
总的来说，果蝇和人类有类似的地方，雌（女）性活的更久，但也更容易遭受与年龄有关的疾病。本研究揭示了由组蛋白调控的肠道细胞自噬很可能是控制这差异的关键因素。性别可能是抗衰老药物有效性的一个决定性因素，解决具有性别特异性治疗药物的反应过程将推动个性化医疗更好的发展。
参考文献：Jennifer C. Regan et al., (2022) Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin. Nature Aging. Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-022-00308-7.
撰写人:李修亮/路雪