健康大脑衰老和认知障碍期间的脑脊液免疫失调
神经炎症是衰老相关性神经退行性疾病的病理标志。大脑被含有脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）的脑膜包裹。在病理条件下，脑膜淋巴系统将脑脊液及其中的免疫细胞输送到颈深淋巴结，使外周免疫细胞能够对大脑抗原启动免疫响应。外周免疫T细胞接触到抗原后可以通过体循环系统进入脑脊液并在鞘内间隙进行免疫监视。脉络丛可以产生脑脊液，是大脑和循环系统之间相互作用以及产生小鼠衰老相关慢性神经炎症的部位。最近的研究表明，脑脊液为颅骨骨髓的免疫细胞提供分子线索，以改变小鼠的脑脊液髓系细胞群。然而，人类衰老调控脑脊液免疫反应的分子机制的影响尚不清楚。此外，脑脊液免疫系统的变化是否与认知障碍等行为变化相关仍然未知。
为了阐明上述科学问题，美国西北大学David Gate研究组首次进行了衰老相关脑脊液单细胞转录组测序，对比了45 名年龄在54-82 岁认知正常组与14名认知障碍组的脑脊液转录数据。结果发现在认知正常组中，脑脊液单核细胞中脂质转运基因APOE、APOC1和PLTP随年龄的增长表达升高。接着Gate团队将认知正常组作为对照与14名认知障碍组进行了比较。结果发现，在认知受损组中，单核细胞中脂质转运基因的下调伴随着CD8+ T细胞的细胞因子信号传导变化而发生。克隆CD8+ T效应记忆细胞C-X-C基序趋化因子受体6（CXCR6）水平明显上调。CXCR6的配体C-X-C基序趋化因子配体16（CXCL16）是一种多效性蛋白，可作为氧化脂蛋白的T细胞化学引诱剂和清除受体。在认知受损组中，脑脊液中CXCL16的水平同样升高。表明CXCL16-CXCR6信号传导是大脑抗原特异性T细胞进入大脑的机制。这些结果揭示了在健康的大脑衰老和认知障碍过程中脑脊液的免疫失调。
总之，该研究发现CXCL16-CXCR6信号通路是大脑抗原特异性T细胞进入阿尔兹海默症患者脑脊液的潜在机制。上述发现可能为抗炎疗法治疗阿尔兹海默症和评估认知损伤患者的神经炎症水平提供理论基础。
参考文献：Piehl N, van Olst L, Ramakrishnan A, et al. Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment. Cell. 2022;185(26):5028-5039.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.019.
撰写人：薛豪/吕佳