组蛋白去乙酰化酶SIRT6促进脂肪酸氧化的新机制

        非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球发病率最高的慢性肝病，目前仍缺乏有效的治疗手段。NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者是一种更为严重的代谢性肝病，可以增加肝细胞癌的发生率。SIRT6是NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶家族Sirtuin的成员，在DNA损伤修复和细胞代谢中起重要作用。研究表明SIRT6可以通过催化H3K9去乙酰化、与转录因子相互作用等方式调节代谢相关基因的表达，从而调控NAFLD进程。但是，SIRT6在细胞浆中对脂质代谢的调控机制还有待进一步的研究。

        近日，来自深圳大学医学部朱卫国特聘教授团队在Molecular Cell杂志上发表了题为“Cytoplasmic SIRT6-Mediated ACSL5 Deacetylation Impedes Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Facilitating Hepatic Fatty Acid Oxidation”的研究论文。该研究首先发现棕榈酸通过增强SIRT6与出核转运受体Exportin2的相互作用，促进SIRT6在细胞浆内的积累。进一步的，作者通过腺相关病毒介导的ACSL5过表达以及Sirt6基因敲除小鼠模型，进一步发现细胞浆内的SIRT6与ACSL5直接相互作用，并且可以催化ACSL5第98、361和367位赖氨酸去乙酰化。去乙酰化的ACSL5具有更强的激活脂肪酸的活性，使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化，从而产生更多的乙酰辅酶A，为三羧酸循环提供原料，提高了肝细胞对脂肪酸的代谢效率。

        该研究最大的亮点是通过使用临床NAFLD病人队列对上述机制进行了验证，结果发现在NASH病人的肝脏中，胞浆SIRT6水平降低、ACSL5乙酰化水平上升。以上研究结果表明，在肝细胞内，棕榈酸刺激SIRT6从细胞核内被转运至细胞浆，SIRT6通过去乙酰化长链脂酰辅酶A合成酶5（ACSL5）增加其活性，促进脂肪酸酸氧化，从而提高细胞脂质利用率，最终抵抗NAFLD进程。以上结论提示靶向SIRT6是治疗NAFLD的潜在干预靶点。

参考文献：Hou T, Tian Y, Cao Z, et al. Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation [published online ahead of print, 2022 Oct 6]. Mol Cell. 2022; S1097-2765(22)00907-8. 

撰写人：张进 张潇逸