CRL2-KLHDC3 E3通过促进p14ARF降解抑制铁死亡

CRL2-KLHDC3 E3通过促进p14ARF降解抑制铁死亡

        铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的细胞死亡方式，它是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，细胞内脂质活性氧生成与降解的失衡会导致铁死亡。铁死亡与肿瘤、退行性神经病变等密切相关，激活或抑制铁死亡可以干预疾病的发展。

        近日，复旦大学王陈继课题组揭示了有关卵巢癌细胞死亡的分子机制并发表于Cell Death & Differentitations上，研究人员通过siRNA筛选和蛋白复合体亲和纯化质谱等技术手段，发现Cul2 E3连接酶的底物识别亚基KLHDC3是介导该过程的具体分子。KLHDC3 识别 p14ARF 中的 C 端降解子，然后以 CRL2 复合物依赖性方式靶向 p14^ARF 进行降解，KLHDC3在卵巢癌中表达显著上调，这表明 KLHDC3可能通过p14^ARF-NRF2-SLC7A11途径保护癌细胞免于铁死亡来发挥其促肿瘤发生功能。本文定义了一种细胞穿透性 p14^ARF 衍生肽，可稳定 p14^ARF 并使癌细胞对铁死亡敏感。

        综上所述，本文发现 KLHDC3 可作为 CRL2 接头特异性识别 p14^ARF 中的 C 端降解子，并通过泛素-蛋白酶体途径触发 p14^ARF 降解。KLHDC3-p14ARF-NRF2-SLC7A11 调节通路介导体外铁死亡和体内肿瘤生长。该实验结果表明，肽或小分子对 KLHDC3-p14^ARF 相互作用的抑制可用于靶向 KLHDC3 过度表达癌症的治疗，对于临床癌症治疗具有重要意义。

参考文献：ZHANG P, GAO K, ZHANG L, et al. CRL2-KLHDC3 E3 ubiquitin ligase complex suppresses ferroptosis through promoting p14(ARF) degradation. Cell death and differentiation, 2021.

撰写人：刘宇琳/张潇逸