DHODH介导的铁死亡防御系统是癌症的靶向性弱点
铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡,其特征是脂质过氧化物积聚导致细胞抗氧化防御系统失活。它是一种关键的抑制肿瘤机制。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）是两种主要的铁死亡防御机制。近日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心的甘波谊教授团队发现二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）可作为第三种途径抑制铁死亡。DHODH定位于线粒体内膜，其主要功能是参与合成嘧啶，即将二氢乳清酸氧化为乳清酸，同时将电子传递给线粒体内膜中的泛醌，使其被还原成为泛醇，从而保护细胞免受脂质过氧化。
研究发现，利用GPX4抑制剂治疗癌细胞导致 N-氨基甲酰基-1-天冬氨酸（一种嘧啶生物合成中间体）急剧消耗，并伴随尿苷的积累。补充DHODH底物“二氢乳清酸”保护癌细胞免受GPX4的抑制；反之，补充DHODH产物“乳清酸(OA)”使癌细胞对GPX4的抑制更敏感。在GPX4low 癌细胞中，DHODH失活可诱导更严重的线粒体脂质过氧化继而导致铁死亡；在GPX4high癌细胞中，敲除DHODH可消除DHODH酶活性，并诱导大量细胞死亡但没有诱导明显的脂质过氧化。从机制上讲，DHODH 与线粒体 GPX4 并行运作（但独立于细胞质 GPX4 或 FSP1），通过将泛醌还原为泛醇（一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂）来抑制线粒体内膜中的铁死亡。 DHODH 抑制剂 brequinar 通过诱导铁死亡选择性抑制 GPX4low 肿瘤生长； brequinar 和磺胺吡啶（一种 FDA 批准的具有铁死亡诱导活性的药物）联合治疗诱导铁死亡并抑制 GPX4high 肿瘤生长。
总之，DHODH可作为第三种途径抑制铁死亡。DHODH抑制剂有潜力作为GPX4low癌症的治疗，而DHODH抑制剂与磺胺吡啶联合有潜力治疗GPX4high癌症。
参考文献：Mao C, Liu X, Zhang Y, Lei G, Yan Y, Lee H, Koppula P, Wu S, Zhuang L, Fang B, Poyurovsky MV, Olszewski K, Gan B. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature. 2021, 593(7860):586-590.
撰写人：郭月月/宋亚平