活性氧介导的GCN2/eIF2α通路在微囊藻毒素-LR导致小鼠睾丸睾酮合成障碍中的作用
近几年，水体富营养化已成为全球性公共卫生问题，蓝藻水华暴发的面积、强度以及蓝藻毒素含量均呈现出大幅度增长趋势。微囊藻毒素（MCs）是一类由蓝藻菌产生的单环七肽化合物，是常见水体富营养化的副产物，目前已坚定出200多种异构体，MC-LR是其中分布最广，毒性最强的一种，并且在水中极为稳定。MC-LR主要通过受到污染的食物和水经消化道和皮肤接触的进入人体，进而对对人体产生毒性。
研究表明，MC-LR对雄性生殖系统具有损害作用，包括睾丸重量降低、精子数量减少、精子畸形率升高、血清激素水平降低等。已有文献表明暴露MC-LR可导致睾酮（T）水平降低，但机制不明。本研究旨在探讨MC-LR诱导小鼠睾丸睾酮合成障碍的机制。结果表明MC-LR暴露后小鼠血清及睾丸中睾酮水平均均显著降低，3β-HSD免疫组化结果表明睾丸间质细胞数量无显著变化，然而，小鼠睾丸组织及TM3细胞中睾酮合成相关蛋白StAR，CYP11A1，CYP17A1表达水平均出现降低。同时TM3细胞中GCN2、eIF2α的磷酸化水平显著升高。随后发现， GCN2激酶抑制剂（GCN2iB）能够缓解MC-LR引起的eIF2α的磷酸化，同时部分恢复MC-LR引起的睾酮合成相关蛋白表达水平降低。此外，MC-LR诱导过量ROS产生和引起HO-1升高，随后发现自由基清除剂PBN能够缓解MC-LR引起的GCN2/eIF2α信号通路的激活，同时部分恢复MC-LR引起的睾酮合成相关蛋白表达水平降低。本研究表明ROS介导的GCN2/eIF2α信号通路在MC-LR引起的睾酮合成相关蛋白的下调中具有一定作用，为MC-LR的内分泌干扰效应机制研究提供了新的线索。
该研究得到安徽省教育厅的高校科研项目（KJ2019A0282），安徽医科大学基础和临床合作研究促进项目（2020xkjT018），安徽医科大学BSKY科研资助（XJ201703）的支持。
本文共同第一作者：高蓝、陈静。
本文共同通讯作者：徐德祥、王华、高蓝。
已发表论文：Lan Gao*,#, Jing Chen#, Jian Li, An-Qi Cui,Wei-Wei Zhang, Xiu-Liang Li,Jing Wang, Xiao-Yi Zhang, Ye Zhao, Yuan-Hua Chen, Cheng Zhang, Hua Wang*, De-Xiang Xu*. Microcystin-LR inhibits testosterone synthesis via reactive oxygen species-mediated GCN2/eIF2α pathway in mouse testes. Sci Total Environ. 2021 , 781:146730.
撰写人：陈静