活性氧诱导的遗传毒性应激介导1-硝基芘诱发胎盘滋养细胞周期阻滞和胎儿宫内生长受限
1-硝基芘（1-nitropyrene, 1-NP）是柴油机尾气来源的大气细颗粒物（fine particulate matter, PM2.5）关键组分。最近的研究表明，孕期1-NP暴露诱导小鼠胎盘增殖抑制和胎鼠宫内生长受限（intrauterine growth restriction, IUGR），然而其具体机制还不清楚。本研究旨在探讨遗传毒性应激在1-NP诱导胎盘增殖抑制和胎儿IUGR中的作用。结果发现1-NP（10 μM）处理的人胎盘滋养细胞增殖指数降低，细胞增殖核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）的表达水平降低，超过90%的胎盘滋养细胞阻滞在G0/G1或G2/M期。1-NP处理的人胎盘滋养细胞G2/M期相关蛋白Cdk1和Cyclin B以及G0/G1期相关蛋白Cdk2的表达水平均降低。CDK2下游分子Rb的磷酸化水平在1-NP处理的胎盘滋养细胞中显著降低。同时，在1-NP处理的人胎盘滋养细胞中观察到DNA双链断裂，DNA双链断裂标志蛋白γ-H2AX的磷酸化水平显著升高。遗传毒性应激关键分子，共济失调毛细血管扩张激酶（protein kinase ataxia-telangiectasia mutated, ATM）及其下游靶分子Chk2的磷酸化水平在1-NP处理的人胎盘滋养细胞中均显著升高。相反，Chk2下游靶分子Cdc25A的表达水平在1-NP处理的胎盘滋养层细胞中显著降低。自由基清除剂N-叔丁基-α-苯基硝酮（phenyl-N-t-butylnitrone, PBN）可缓解1-NP诱导的人胎盘滋养细胞遗传毒性应激和细胞周期阻滞。动物实验验证发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）逆转1-NP诱导的小鼠胎盘增殖抑制，保护胎鼠IUGR。这些结果为活性氧（reactive oxygen species, ROS）介导的细胞遗传毒性应激在1-NP诱导胎盘增殖抑制和胎儿IUGR中的作用提供了实验室证据。
已发表论文：
Wang B, Xu S, Lu X, Ma L, Gao L, Zhang SY, Li R, Fu L, Wang H, Sun GP, Xu DX. Reactive oxygen species-mediated cellular genotoxic stress is involved in 1-nitropyrene-induced trophoblast cycle arrest and fetal growth restriction. Environ Pollut, 2020, 260:113984.
2020年8月21日
撰写人：王博