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活性氧诱导的遗传毒性应激介导1-硝基芘诱发胎盘滋养细胞周期阻滞和胎儿宫内生长受限

阅读次数:537 作者: 张医浩 发布时间:2020-08-21
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活性氧诱导的遗传毒性应激介导1-硝基芘诱发胎盘滋养细胞周期阻滞和胎儿宫内生长受限

      1-硝基芘(1-nitropyrene, 1-NP)是柴油机尾气来源的大气细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5)关键组分。最近的研究表明,孕期1-NP暴露诱导小鼠胎盘增殖抑制和胎鼠宫内生长受限(intrauterine growth restriction, IUGR),然而其具体机制还不清楚。本研究旨在探讨遗传毒性应激在1-NP诱导胎盘增殖抑制和胎儿IUGR中的作用。结果发现1-NP(10 μM)处理的人胎盘滋养细胞增殖指数降低,细胞增殖核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表达水平降低,超过90%的胎盘滋养细胞阻滞在G0/G1或G2/M期。1-NP处理的人胎盘滋养细胞G2/M期相关蛋白Cdk1和Cyclin B以及G0/G1期相关蛋白Cdk2的表达水平均降低。CDK2下游分子Rb的磷酸化水平在1-NP处理的胎盘滋养细胞中显著降低。同时,在1-NP处理的人胎盘滋养细胞中观察到DNA双链断裂,DNA双链断裂标志蛋白γ-H2AX的磷酸化水平显著升高。遗传毒性应激关键分子,共济失调毛细血管扩张激酶(protein kinase ataxia-telangiectasia mutated, ATM)及其下游靶分子Chk2的磷酸化水平在1-NP处理的人胎盘滋养细胞中均显著升高。相反,Chk2下游靶分子Cdc25A的表达水平在1-NP处理的胎盘滋养层细胞中显著降低。自由基清除剂N-叔丁基-α-苯基硝酮(phenyl-N-t-butylnitrone, PBN)可缓解1-NP诱导的人胎盘滋养细胞遗传毒性应激和细胞周期阻滞。动物实验验证发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)逆转1-NP诱导的小鼠胎盘增殖抑制,保护胎鼠IUGR。这些结果为活性氧(reactive oxygen species, ROS)介导的细胞遗传毒性应激在1-NP诱导胎盘增殖抑制和胎儿IUGR中的作用提供了实验室证据。

 

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已发表论文:

Wang B, Xu S, Lu X, Ma L, Gao L, Zhang SY, Li R, Fu L, Wang H, Sun GP, Xu DX. Reactive oxygen species-mediated cellular genotoxic stress is involved in 1-nitropyrene-induced trophoblast cycle arrest and fetal growth restriction. Environ Pollut, 2020, 260:113984.

 

2020年8月21日

撰写人:王博

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