cGLR是先天免疫中一个多样化的模式识别受体家族
环状 GMP-AMP 合酶 （cGAS） 是一种 PRR，可感知在细胞胞质溶胶中错误定位的双链 DNA （dsDNA）。在dsDNA识别后，cGAS合成核苷酸第二信使信号2′3′-cGAMP，该信号直接结合并激活受体蛋白STING（干扰素IFN基因刺激因子）以启动IRF-3和NF-κB依赖性转录反应。2023年7月，美国马萨诸塞州波士顿癌症研究所的菲利普·克兰祖施团队在《Cell》上发表了一篇名为《cGLRs are a diverse family of pattern recognition receptors in innate immunity》的文章，发现了全新的且广泛存在的免疫受体cGLR，且找到了它可以特异性识别的配体。
研究者结合了所有动物界的生信数据以及高通量生化筛选，以找到动物内潜在的cGLRs并对其功能进行检测，发现动物cGLR1的结构有与人cGAS结合DNA相似的结合位点并能催化生成以腺苷和尿苷为主的产物，且对特异性去除末端磷酸化的磷酸酶耐受，表明产物里含有嘌呤-嘧啶环状双核苷酸，而有的cGLR处理后产物只含有腺苷。提示cGLRs在配体刺激后产生了独特的的2’3’-cUA核酸型第二信使，且能够把嘧啶碱基用于介导免疫信号。为继续探究cGLRs的下游分子，研究者分析了能够识别其配体的STING在不同物种中的分布。大部分物种（88%）基因组只编码一种STING，但同一物种的不同STING蛋白与不同信号分子的结合能力不同，表明其不同信号分子激活STING程度不同。此外，检测的5个STING中有3个对2’3’型连接的环状双核酸信号分子结合能力更强，主要为2’3’-cGAMP和2’3’-cUA，这与多细胞生物的STING更容易结合非经典型连接的环状双核酸分子信号现象一致。说明动物的STING受体能够识别cGLRs产生的核酸分子信号，并构建多条cGLRs-STING信号通路。这可能是由于：1、Sp-STING1-2’3’-cGAMP结构中，第189位丝氨酸与鸟苷的3’端羟基结合，以调节磷酸基团和核糖环的位置。2、Sp-STING3的第275位丝氨酸直接和核酸碱基的2’端羟基结合，以便于3’3’连接。Sp-STING1的等同氨基酸位置上的苏氨酸不能形成类似结构，而是与2’3’-cGAMP的鸟苷碱基结合。说明STING的环状双核酸结合袋能结合环状双嘌呤或者杂交型环状嘌呤-嘧啶分子，且能调节识别配体特异性和结合强度。
本文章展示的所有方面都是动物cGLR信号通路的保守特征。但除了cGAS之外，人类和其他脊椎动物还编码未表征的cGLR。cGAS具有完整的催化位点，并可能控制癌症和其他疾病中的其他先天免疫反应。cGLRs作为一个多样化的PRR家族的大规模生化发现为加快理解哺乳动物免疫中的这些先天免疫感应途径奠定了基础。
参考文献：Li Y, Slavik KM, Toyoda HC, Morehouse BR, de Oliveira Mann CC, Elek A, Levy S, Wang Z, Mears KS, Liu J, Kashin D, Guo X, Mass T, SebéPedrós A, Schwede F, Kranzusch PJ. cGLRs are a diverse family of pattern recognition receptors in innate immunity. Cell. 2023 Jul 20; 186(15): 3261-3276.e20.
撰写人：彭歆瑞/张进