ZBP1和cGAS对线粒体DNA的协同感知促进心脏毒性作用
德克萨斯农工大学的A.Phillip West团队在《Cell》发表了题为“Cooperative sensing of mitochondrial DNA by ZBP1 and cGAS promotes cardiotoxicity”的研究，探讨了线粒体DNA应激、Z型DNA形成和I型干扰素（IFN-I）信号传导诱导之间的关系。该研究强调了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）在稳定mtDNA应激过程产生的Z-DNA中的关键作用及其与环状GMP-AMP合酶（cGAS）在促进IFN-I反应中的合作，还探讨了ZBP1-cGAS复合物与RIPK1和RIPK3一起参与维持IFN-I信号传导及其在阿霉素（Doxorubicin）介导的心脏毒性中的意义。
ZBP1是mtDNA应激后最大程度诱导IFN-I所必需的物质：ZBP1在信号级联反应中充当关键介质，导致IFN-I产生，IFN-I是免疫反应的关键参与者。ZBP1在稳定mtDNA应激过程中产生的Z-DNA中起着至关重要的作用：Z-DNA是在特定条件，例如DNA损伤或压力下形成的独特DNA构象。ZBP1稳定Z-DNA的能力表明其可以参与维持mtDNA的完整性和调节下游信号传导。
文章揭示了ZBP1和cGAS在细胞质中形成DNA和RHIM依赖性复合物。该复合物参与下游信号传导，促进IFN-I应答的持续激活。ZBP1-cGAS复合物的形成是协同感知mtDNA应激和随后诱导IFN-I信号传导中的关键步骤。一个关键发现是在线粒体基因组不稳定的条件下，RIPK1和RIPK3可以定位于ZBP1-cGAS复合物以维持IFN-I信号传导。RIPK1和RIPK3参与IFN-I信号传导表明它们在调节免疫应答中的潜在作用。
更具有临床意义的的发现是Doxorubicin在心肌细胞（cardiomyocyte，CM）中诱导ZBP1依赖性IFN-I应答。Doxorubicin是一种广泛使用的化疗药物，可引起患者心脏毒性。CMs中IFN-I反应的诱导表明它们参与了Doxo诱导的心肌病，并突出了ZBP1在调节心脏IFN-I反应中的潜在作用。文章揭示了Doxo在体内诱导CM和心脏骨髓细胞中的IFN-I应答。在心脏髓样细胞中诱导IFN-I应答表明它们参与了对Doxo诱导的心脏毒性的免疫应答。该研究表明，ZBP1调节心脏IFN-I反应，并有助于Doxo诱导的心肌病。ZBP1参与调节心脏中的IFN-I反应表明其在各种心脏病理中的潜在作用。
这项研究的结果对于理解细胞对mtDNA应激的反应及其在各种病理条件下的潜在作用具有重要意义，强调了ZBP1在调节IFN-I反应中的重要性及其在心脏病理学中的潜在意义，揭示了ZBP1-cGAS复合物以及RIPK1和RIPK3参与维持IFN-I信号传导及其在调节免疫应答中的潜在作用。总体而言，该研究为mtDNA应激，Z-DNA形成和IFN-I信号传导之间复杂的相互作用及其在各种病理条件下的意义提供了有价值的见解。
参考文献: Lei Y, VanPortfliet JJ, Chen YF, et al. Cooperative sensing of mitochondrial DNA by ZBP1 and cGAS promotes cardiotoxicity. Cell. 2023;186(14):3013-3032.e22.
撰写人：杨丽燕/张潇逸