低密度脂蛋白及其受体通过线粒体降解的新途径

低密度脂蛋白及其受体通过线粒体降解的新途径

        低密度脂蛋白（ low-density lipoprotein, LDL）是运输血液胆固醇的主要载体，过高的 LDL 水平是心脑血管疾病的关键危险因素。LDL可被细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL receptor, LDLR）识别并内吞。经典的 LDL/LDLR 内吞途径认为：LDL 与 LDLR 首先在酸性的内吞体中发生解离，LDL 被运输至溶酶体并水解释放出胆固醇，为细胞所利用，例如作为合成类固醇激素的底物。LDLR 则被运回质膜以再次内吞 LDL。低密度脂蛋白胆固醇是类固醇生成的重要来源。胆固醇必须被转运到线粒体，在那里起始类固醇激素的生物合成。然而，LDL 胆固醇是如何传递到线粒体目前尚不清楚。
        武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心、细胞稳态湖北省重点实验室宋保亮/罗婕教授团队在 Nature Cell Biology 杂志刊发了题为“Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis”的最新研究论文。本研究通过全基因组 shRNA 筛选，鉴定出定位于线粒体外膜的磷脂酶 PLD6 是调节 LDLR 蛋白水平的新因子。PLD6 在肾上腺、性腺等类固醇激素合成旺盛的组织中特异性高表达，负责水解心磷脂产生能促进膜融合的磷脂酸 PA。作者利用激光共聚焦显微镜和透射电子显微镜等实验技术，明确了 LDL/LDLR 可转运至线粒体；利用细胞器纯化和体外重构等生化手段，证明了 PLD6 促进 LDL/LDLR 囊泡与线粒体发生融合。在线粒体中，LDL 胆固醇被用于合成类固醇激素，而 LDLR 则被线粒体蛋白酶降解。
        该研究发现了一条存在于类固醇激素合成组织和细胞中的全新的 低密度脂蛋白/低密度脂蛋白受体运输和降解途径，并揭示了线粒体在低密度脂蛋白受体 稳态维持中的新功能，为深入理解胆固醇代谢和类固醇激素合成奠定了基础。
参考文献：Zhou YX, Wei J, Deng G, et al. Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis. Nat Cell Biol. 2023;25(7):937-949. doi:10.1038/s41556-023-01160-6.

撰写人：凌青/常伟