β2-微球蛋白通过与Aβ共聚集导致阿尔茨海默病模型小鼠的淀粉样蛋白病理改变和认知缺陷
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆的最常见类型，患者脑中最典型的病理特征是淀粉样斑块和神经纤维缠结。β2-微球蛋白（B2M）是主要组织相容性复合体I（MHC-I）的组成亚基，在哺乳动物体内负责经典的免疫功能—抗原提呈和T细胞响应B2M，同时B2M也是一个淀粉样蛋白，在特定病理条件下会发生聚集并沉积在肾脏、骨骼等处，但并不清楚B2M是否在中枢神经系统中聚集沉积。
近日厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在Nature Neuroscience期刊上报道了B2M能通过与Aβ共聚集，增强其神经毒性并促进Aβ病理传播；靶向清除B2M或干扰B2M与Aβ的结合可以显著逆转AD小鼠认知缺陷。本研究中，B2M与Aβ共聚集并定位于淀粉样斑块的核心区域。增加5×FAD小鼠脑内B2M水平可以促进淀粉样斑块沉积。通过基因敲除、反义寡核苷酸ASO或抗体注射均可显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理，改善AD小鼠认知功能。通过测定蛋白结合常数，发现单体和寡聚化的Aβ均与B2M高度亲和，寡聚化Aβ具有更高的亲和力。同时发现B2M与Aβ的结合可以形成具有强神经毒性的B2M-Aβ共聚物，而敲除B2m几乎完全拮抗Aβ的神经毒性，并阻断Aβ在脑区间的病理传播。进一步通过功能筛选，获得了可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物形成的多肽P3，注射P3多肽可以显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理，逆转AD小鼠突触和认知功能缺陷。
综上所述，研究团队发现了一类对AD病理发生至关重要的淀粉样蛋白共聚物B2M-Aβ，鉴定出B2M是介导淀粉样蛋白毒性的关键因子；基于B2M可以穿梭血脑屏障的特点，提出了靶向外周B2M作为AD治疗的潜在策略。
参考文献：Zhao Y, Zheng Q, Hong Y, et al. β2-Microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer's disease model mice [published online ahead of print, 2023 Jun 1]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01352-1. doi:10.1038/s41593-023-01352-1.
撰写人：王仙岩/李浩