非编码序列翻译调控的新机制
人类基因组的绝大部分DNA序列(约98%)都不编码蛋白质。这些非编码序列具有何种功能以及一小部分非编码序列如何进化成为新的编码蛋白质的基因是现代生物学尚未解决的两个重要问题。近二十年的研究表明，绝大部分非编码序列都被转录成为RNA，包括内含子，5’和3’非翻译区，以及长链非编码RNA。更加令人意外的是，越来越多的实验证据表明，所有这些非编码序列都可以被翻译成蛋白质。绝大部分从非编码序列产生的新蛋白质都不具有明显的功能，甚至对细胞有害。非编码翻译在人类细胞中广泛存在，尤其是在肿瘤，衰老，和神经退行性疾病中。虽然我们目前并不清楚非编码翻译在这些疾病中的作用，值得一提的是，绝大多数肿瘤特异性抗原都是由非编码序列翻译产生的。这些抗原是细胞内蛋白降解的产物，也是目前开发肿瘤疫苗和免疫疗法的关键。细胞如何有效降解这些无功能的蛋白以及如何将其处理成抗原是当前研究的一个热点问题。另一方面，虽然绝大部分非编码序列翻译产生的蛋白都是无功能的，其中一小部分会进化成具有功能的蛋白。最新研究发现一个非常有意思的现象是这些新型功能蛋白通常都在膜上发挥作用，包括细胞膜和细胞器膜。非编码进化出来的新型蛋白如何定位到膜上是另外一个尚待解决的重要问题。
2023年4月12日，美国哥伦比亚大学吴雪兵研究组在Nature杂志上以非常简洁的标题Noncoding translation mitigation发表了他们在这个领域的最新研究成果。通过整合全基因组CRISPR筛查和大规模并行分析所有类型上万个人源非编码序列和数百万随机序列，该研究组发现了人类细胞降解所有类型非编码翻译产生的蛋白的统一机制。该机制可以同时解释非编码蛋白如何被处理成抗原以及非编码进化出来的新型蛋白如何定位到膜上这两个问题。总的来说，这项研究揭示了人类基因组编码序列与非编码序列的一个本质区别以及进化中二者如何相互转化的机制。该研究也为理解非编码翻译在肿瘤、衰老和神经退行性疾病中的调控，以及开发新型的肿瘤免疫疗法提供了基础。
参考文献：Kesner JS, Chen Z, Shi P, Aparicio AO, et al. Noncoding translation mitigation. Nature. 2023 Apr 12. doi: 10.1038/s41586-023-05946-4. Epub ahead of print. PMID: 37046090.
撰写人：王妍/张潇逸