ZBP1介导的端粒至线粒体信号介导复制危机
癌症是通过遗传和表观遗传改变的积累而产生的，这些改变使细胞能够避开基于端粒的增殖障碍并实现永生。其中一个障碍是复制危机，这是一个依赖自噬的程序，可以消除端粒不稳定的检查点缺陷细胞和其他与癌症相关的染色体畸变。然而，对于调节这一重要肿瘤抑制屏障发病的分子事件知之甚少。
美国索尔克生物研究所Jan Karlseder和Gerald S. Shadel共同合作发现，ZBP1介导的端粒至线粒体信号介导复制危机。相关研究成果2023年2月8日在线发表于《自然》杂志上。研究人员鉴定了先天免疫传感器Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）作为危机程序的调节因子。ZBP1的危机相关亚型是由cgas-stingDnA感应途径诱导的，但只有当与功能失调的端粒合成的端粒重复序列RNA（TERRA）转录本相关时才达到完全激活。长链非编码RNA连接ZBP1寡聚成线粒体线粒体膜外的细丝，在那里它激活先天免疫适配器蛋白线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）。研究者认为，ZBP1的这些寡聚化特性是一种信号放大机制，其中很少的TERRA-ZBP1相互作用足以启动有害的MAVS依赖的干扰素反应。
总体而言，此项研究揭示了一种端粒介导的肿瘤抑制机制，即功能失调的端粒通过线粒体TERRA-ZBP1复合物激活先天免疫应答，以消除注定要进行肿瘤转化的细胞。这些发现强调了极短的端粒、线粒体和先天免疫之间的协同作用，这种协同作用已经进化到可以防止人类与年龄相关的癌症启动。
参考文献：Nassour J, Aguiar LG, Correia A, Schmidt TT, Mainz L, Przetocka S, Haggblom C, Tadepalle N, Williams A, Shokhirev MN, Akincilar SC, Tergaonkar V, Shadel GS, Karlseder J. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicate crisis.Nature.2023Feb;614(7949):767-773. Doi: 10.1038/s41586-023-05710-8.
撰写人：李琦梦/常伟