脂肪酸转运蛋白2重编程癌症的中性粒细胞
多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）是病理活化的中性粒细胞，在许多疾病中积累。PMN-MDSC对于调节癌症免疫应答、促进肿瘤进展和转移至关重要，它们的存在与预后不良和对免疫治疗的阴性反应相关。尽管中性粒细胞和PMN-MDSC具有相同的起源和相同的分化途径，但PMN-MDSC具有不同的基因组和生化特征，且具有免疫抑制作用，导致中性粒细胞病理性激活的机制并不明确，使得PMN-MDSC的选择性靶向受到了限制。脂质在癌症中的积累在巨噬细胞、树突状细胞（DC）和MDSC的总含量中得到了体现，提出脂质含量与这些细胞的抑制活性有关。由此，脂质代谢的变化是否有助于PMN-MDSC的病理激活成为了本文探究的问题。
研究者通过对肿瘤小鼠（TB）脾脏的CD11bLy6C+loLy6G PMN-MDSC和来自无肿瘤小鼠脾脏的具有相同表型的中性粒细胞（PMN）在EL-4淋巴瘤、LLC肺癌和CT26结肠癌以及胰腺癌的可移植模型中的总脂质水平进行检测，现象表现为PMN-MDSC脂质含量明显高于PMN。对脂质的转运受体受体进行检测发现仅FA转运蛋白（FATP）显示上调。为了解FATP2是否可以调节PMN-MDSC的功能，作者在slc244a27−/−和WT小鼠中建立合成肉瘤，发现在PMN中没有FATP2的情况下，肿瘤的生长速度明显慢于对照小鼠，·反之FATP2 KO小鼠的PMN-MDSC的促炎症基因明显减少。说明FATP2被PMN-MDSC选择性地过度表达并控制其抑制活性。
那FATP2将通过什么机制对PMN-MDSC活性进行抑制呢？研究者用从具有耗尽CD2 T细胞的WT和FATP8 KO LLC TB小鼠中分离的PMN-MDSC进行实验。LC-MS分析显示，FATP2 KO脾脏PMN-MDSC中游离AA总量低于WT的PMN-MDSC。而AA是PGE2的关键前体，当游离AA含量降低时，推测其已经发生了分解，因此使用液相色谱/质谱和酶联免疫吸附法进行检测，发现PMN-MDSC产生和释放的PGE2量的确明显高于对照PMN。说明FATP2可能通过对花生四烯酸的摄取和PGE2合成来调节PMN-MDSC。
研究者也对人PMN-MDSC中的脂质积累情况进行了检测，得到同样的结果。综上，FATP2是PMN-MDSC免疫抑制功能的关键调节因子，它的缺失将消除PMN MDSCs的抑制活性，并显著延缓肿瘤进展，主要通过调节花生四烯酸（AA）的积累和前列腺素（PGE2）的合成来实现其作用。这些发现与证明PGE2的产生支持肿瘤生长和免疫逃逸的结果一致。该文章提出MDSC在癌症中具有高度选择性靶向的可能性。PMN-MDSC中FATP2的选择性靶向提供了仅在病理活化的中性粒细胞中抑制PGE2的机会，且主要在FATP2表达最高的肿瘤部位内。在外周淋巴器官中PMN-MDSC和T细胞接触处阻断PGE2的局部释放也有可能改善免疫反应，而不会受到PGE2抑制的全身影响。
参考文献：Veglia F, Tyurin VA, Blasi M, et al. Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. 2019 May;569(7754):73-78. doi: 10.1038/s41586-019-1118-2. Epub 2019 Apr 17. PMID: 30996346; PMCID: PMC6557120.
撰写人：彭歆瑞/张潇逸