低剂量尼古丁可激活NAD+合成通路延缓衰老
尼古丁广泛存在于各种植物，是烟草中的主要成分。一般吸烟摄入的尼古丁浓度较高，会经过鼻腔直达大脑，与其受体结合引起下游信号通路激活，长期会有成瘾。尼古丁成瘾对公共卫生系统的影响日益严重。
通常认为，尼古丁通过激活烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）及下游信号通路对神经产生保护作用。然而，衰老和神经退行性病变的患者基底前脑和皮质中观察到尼古丁结合位点的丢失，脑组织显示多巴胺能区域的nAChR缺失。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作为体内最重要的辅基，参与细胞增殖和分化、能量代谢、DNA修复、表观遗传修饰、炎症以及昼夜节律等重要生理活动。体内NAD+水平随年龄的增长而逐渐耗竭，NAD+耗竭是衰老及衰老相关疾病的重要标志。
中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所李翔团队研究发现，随着年龄的增加，NAD+补救途径限速酶：烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT的活性逐渐下降，而NAMPT的活性依赖于SIRT1对其去乙酰化。同样，随着年龄增加SIRT1对NAMPT的结合减弱，NAMPT的乙酰化水平逐渐升高，进而使其活性降低。研究首先发现，小鼠通过自由饮水的方式长期摄入低剂量的尼古丁，从而促进SIRT1与NAMPT的相互作用，降低NAMPT的乙酰化水平，增强NAMPT的活性，增加β-NMN和NAD+含量，进而改善衰老组织能量代。进一步通过F18-FDG小动物PET成像以及使用海马能量测定仪检测发现，尼古丁逆转衰老小鼠各组织葡萄糖高代谢的情况。同时，尼古丁可促进衰老小鼠神经发生，缓解焦虑情绪以及改善学习记忆功能。另外，慢性低剂量尼古丁能够抵抗各组织氧化应激情况和保护端粒长度。
综上，此项研究发现了慢性低剂量尼古丁具有不依赖nAChR激活的延缓衰老作用，全面系统的阐明了慢性低剂量尼古丁通过激活NAD+补救途径改善衰老组织能量代谢和认知功能、延缓衰老的分子机制和生物学作用，为拓展尼古丁的应用以及抗衰老提供了新靶点和新方法。
参考文献：Yang L, Shen J, Liu C, Kuang Z, Tang Y, Qian Z, Guan M, Yang Y, Zhan Y, Li N, Li X. Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity. Nat Commun. 2023 Feb 17;14(1):900.
Doi: 10.1038/s41467-023-36543-8.
撰写人：孙楠/吕佳