富马酸盐诱导mtDNA囊泡释放以驱动先天免疫
一项新的研究首次表明，线粒体代谢物与炎症反应的激活之间存在联系。线粒体是我们细胞的功能单位，为细胞的运作完成重要的任务，即化学反应。如果线粒体中的某些化学反应发生变化，疾病就会发生。例如，Krebs循环中延胡索酸水合酶 （Fumarate Hydratase, FH ）的缺陷，是线粒体中最重要的代谢途径之一，会导致人类肾癌的侵袭性形式。延胡索酸(Fumaric Acid)，又名富马酸。富马酸水合酶 （FH） 是三羧酸 （TCA） 循环的一种代谢酶，可催化富马酸盐向苹果酸的可逆转化，已被确定为真正的肿瘤抑制因子。FH缺失易患遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)，这是一种以侵袭性肾癌为特征的综合征。FH缺陷细胞和肿瘤的标志是富马酸盐的异常积累，已被证明通过激活一系列致癌级联来驱动恶性转化和肿瘤进展。
然而，当在肿瘤或其他细胞模型中进行分析时，所有这些信号级联已经同时激活并且可能交织在一起，这使得难以阐明它们的层次结构，串扰和对疾病的因果贡献。在本研究中，开发了一种新的小鼠和细胞模型，加深对侵袭性肾癌的理解。在这些模型中，科学家可以暂时控制FH基因的沉默。通过结合高分辨率成像技术和精确的生化实验，已经证明延胡索酸盐会导致线粒体损伤。这反过来将线粒体的遗传物质释放到称为线粒体源性囊泡的小泡中。这些充满线粒体DNA (mtDNA)和RNA (mtRNA)的囊泡触发免疫反应，最终导致炎症。虽然这种反应很快出现，但随着时间的推移会持续存在，并且在 HLRCC 患者中也可见，这表明 HLRCC 中的 mtDNA 释放、慢性炎症和肿瘤发生之间存在直接的相互作用。研究结果表明，除了cGAS，RIG-I可以识别短病毒双链RNA和DNA。并与 STING 传感通路相关联，也有作用。然而，Mavs的沉默对TBK1-IRF3信号没有影响，这表明RIG-I具有非规范功能。虽然VDAC1寡聚化、线粒体通透性过渡孔的开口和BAX和BAK毛孔已经提出允许mtDNA释放，本研究发现mtDNA通过SNX9依赖性MDV转运到细胞质中，这是一种保持膜完整性的替代机制。
总体而言，这项研究扩展了我们对线粒体如何影响先天免疫反应的理解，并为代谢物驱动的免疫病理学的进一步研究提供了基础。
参考文献：Zecchini V, Paupe V, Herranz-Montoya I, etal. Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity. Nature. 2023 Mar 8.
Doi: 10.1038/s41586-023-05770-w.
撰写人：刘素雅/李浩