抗衰老“秘方”：PD-L1/PD-1阻断法

        衰老是人体机能变缓的直接表现。虽然衰老是自然现象，无法避免，但遵循一定的原则，来延缓衰老的发生却是可能的。那么就需要我们深入理解生物体衰老的具体机制。目前对衰老细胞积累的一个简单解释是衰老诱导刺激的年龄依赖性增加，如端粒缩短和DNA损伤。值得注意是，有研究表明，由癌基因诱导的衰老肝细胞和由损伤诱导的衰老星状细胞可以分别被活化的T细胞和自然杀伤细胞消除，提示免疫系统在衰老细胞累积过程中具有潜在作用。然而，人们对衰老细胞积累背后的分子基础和将其作为靶点改善衰老过程的潜力知之甚少。
        近期，来自日本东京大学的Makoto Nakanishi团队在Nature杂志上在线发表了题为“Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes”的文章。研究人员发现衰老细胞异质地表达免疫检查点PD-L1（Programmed death-ligand 1），PD-L1+衰老细胞在体内随着年龄的增长而积累。PD-L1-细胞对T细胞监测敏感，而 PD-L1+细胞具有抗性。对自然衰老的小鼠或具有正常肝脏或诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的小鼠使用PD-1抗体，可显著减少体内PD-L1+细胞群体，并以一种活化的CD8+ T细胞依赖性方式改善各种与衰老相关的表型。该研究表明，通过阻断PD-L1-PD-1消除PD-L1+衰老细胞是一种有前景的抗衰老治疗策略。首先，体内衰老细胞的特征随着其起源和刺激而变化，并且特定类型的衰老细胞可能会随着年龄的增长而积累。针对不合格细胞的免疫监视受到免疫检查点的负调节，作者推测这可能也适用于衰老细胞。通过分析几种免疫检查点蛋白在人HCA2中的表达，作者发现只有PD-L1+细胞群在nutlin3a诱导的衰老细胞和DNA损伤诱导的衰老细胞中显著且特异性地增加。接下来，作者探究了PD-L1是否作为针对T细胞免疫的免疫检查点在细胞衰老中发挥功能。将活化的小鼠原代CD8+ T细胞（效应细胞）与原代小鼠肺成纤维细胞（MPFs）（靶细胞）进行共培养，并采用体外T细胞杀伤实验（in vitro T cell killing assay）分析细胞毒性。随后，作者确定了PD-L1+衰老细胞对体内特定细胞类型生理表型的影响。作者分析了来自p16-tdTomato小鼠的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集。最后，作者评估了PD-1抗体在体内对衰老细胞动力学的影响，在NASH小鼠模型中也获得了类似的结果：PD-L1+衰老细胞清除可能会增加肝脏的 LDL分泌并减少NASH进展中的脂质积累，依赖于衰老和NASH的衰老细胞的积累涉及PD-L1-PD-1轴以逃避细胞免疫。因此，给予 ICB 可以减弱对 T 细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，消除衰老细胞并改善各种与年龄相关的表型。
        综上，该研究发现，即使在相同的细胞类型（LSECs、NAMs或肾血管细胞）中，与PD-L1-细胞相比，PD-L1+衰老细胞也表达了更多的炎症相关基因；与衰老细胞数量的简单增加相比，PD-L1+衰老细胞的积累可能会产生更有害的后果；此外，长期anti-PD-1给药经常诱发全身性自身免疫性疾病，然而，在该研究的短期治疗中没有观察到这些副作用。因此，通过ICB治疗选择性抑制衰老PD-L1+细胞的积累是一种比传统抗衰老疗法更有前景的治疗策略。

参考文献：Wang TW, Johmura Y, Suzuki N, Omori S, Migita T, Yamaguchi K, Hatakeyama S, Yamazaki S, Shimizu E, Imoto S, Furukawa Y, Yoshimura A, Nakanishi M. Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature. 2022 Nov;611(7935):358-364.

撰写人：赵婷 张潇逸