精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关
全世界约有15%的夫妇遭受不孕不育的困扰，这种病症由多种因素引起，其中男性因素占到了所有不孕不育症病因的40%-50%。年龄是人类生育能力强弱的重要决定因素，不孕症的发生率也随着备孕年龄的增加而增加。我们所熟知的年龄特指身份证上显示的年龄，也是细胞生物学年龄的代用指标，但却鲜有人知生理学年龄为何物。细胞的生物学年龄不等同于生理学年龄，生命过程中累积的内部（例如遗传）和外部（例如环境、生活习惯）因素均可对生理学年龄造成影响。雄性生殖细胞需要动态表观遗传重编程才能从二倍体精原细胞发展为单倍体精子。据牛津大学研究，人类精原细胞每16天分裂一次，相当于一年分裂23次。因此，在男人的一生中，精原细胞在其生殖生命过程中将经历（以平均寿命为准并从青春期开始算起）约1400次的分裂。在此过程中，将可能会累积基因甲基化错误（基因间与基因区域）。因此，通过DNA甲基化数据来衡量精原细胞的生理学年龄，或可探寻不孕问题的根源。
近日，美国韦恩州立大学妇产科研究团队在Human Reproduction发表了一篇文章。该研究针对男性精子的生理学年龄（Sperm epigenetic aging，SEA）和伴侣受孕率之间的关系进行了跟踪性研究调查。研究人员从2005年到2009年在美国的16个地区招募无不孕症且处于备孕状态的夫妇，收集379位男性精液，并进行长达12个月的回访。男性的平均年龄为31.8±4.8岁，范围为19-50岁，白人男性占81.4%，非吸烟者占78.7%，平均BMI（Body mass index）为29.9±5.7。研究人员通过SEA来比较备孕夫妇在1年内的妊娠成功率，使用离散时间比例风险模型分析调整协变量与妊娠时间（time-to-pregnancy，TTP）的关系，并评估了吸烟对SEA的影响。研究人员应用微珠阵列检测了精液样本，以评估精子DNA甲基化水平，并采用最先进的集成机器学习算法从精子DNA甲基化数据预测SEA。具体而言，根据差异甲基化区域（SEA differentially methylated regions，SEADMR）和个体CpG（SEACpG）估算SEA。将SEA计算为预测年龄对生物年龄的线性回归的残差。SEA的正值被认为是较老的表观遗传衰老表型，而负值代表较年轻的表观遗传衰老表型：SEA<-1为“年轻”；-1
1、SEACpG在准确预测精子生理学年龄方面具有较强能力；
2、SEADMR与SEACpG在准确预测精子生理学年龄方面性能相当，但效应有所减弱；
3、相比伴侣SEA<1的女性，伴侣SEA>1的女性在12个月内受孕的概率会降低17%，相当于SEACpG每增加1年，TTP就会延长17%；
4、在控制男性BMI和吸烟状况以及女性实足年龄、BMI和吸烟状况后，SEA每增加1年，胎儿就会早产2.13天；
5、吸烟会导致男性精子的生物学年龄更大，吸烟者SEA均显著高于非吸烟者。
综上所诉，本文揭示了男性SEA状况对受孕成功至关重要，精子表观遗传时钟可以作为一种新的生物标志物来预测备孕夫妇的TTP。本项研究的研究对象主要为高加索男性和女性，因此有必要对大型不同队列进行分析，以确认SEA与其他种族/民族中夫妇妊娠成功之间的关联。
参考文献：Pilsner JR, Saddiki H, Whitcomb BW, et al. Sperm epigenetic clock associates with pregnancy outcomes in the general population. Hum Reprod. 2022, 37(7): 1581-1593. doi: 10.1093/humrep/deac084.
撰写人：王凯文/张潇逸