帕金森病蛋白α-syn是P-body复合物和mRNA稳定性的调节因子

帕金森病蛋白α-syn是P-body复合物和mRNA稳定性的调节因子

        帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性运动障碍疾病，老年人多见。病理学上，神经退行性运动障碍与广泛分布于肠道到新皮层的称为路易小体（Lewy bodies, LBs）的神经元内蛋白聚集有关。SNCA编码一个14-kDA蛋白α-synuclein (α-syn)，随后被确定为PD中LBs的主要成分和相关的“共核蛋白病”。α-syn敲除小鼠具有相对适度的神经生理缺陷和正常的寿命，可能反映了与其他两种共核蛋白家族成员和共核蛋白的冗余，这两种共核蛋白均与PD没有明确关联。α-syn的主要在囊泡运输和囊泡融合中发挥调节作用，突触SNARE复合物的组成，以及线粒体和溶酶体内稳态。虽然帕金森病的人类遗传研究一直涉及囊泡转运基因，但大多数帕金森病的遗传性尚未得到解释。

        近日美国马萨诸塞州波士顿Ann Romney神经疾病中心和布里格姆妇女医院和哈佛医学院Vikram Khurana研究组在Cell上发表文章“The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability”，文章表明α-突触核蛋白可以调控P-body复合物，在mRNA的周转和储存中起作用。作者采用了酵母转录报告系统（RBP-yTRAP），通过高通量流式细胞术检测了168种RNA结合蛋白对帕金森病相关蛋白对响应情况。发现大部分帕金森病相关蛋白均具有细胞毒性，并且对RNA结合蛋白的毒性是高度特异性的。分析一系列影响蛋白，作者确定α-syn很可能参与mRNA降解。作者进一步采用果蝇等神经结构更为完备高级的模式生物，发现p-body相关基因参与mRNA降解，并被α-syn所调控。作者通过质谱检测以α-syn为钓饵的pull-down混合物发现，α-syn与一组核心蛋白(Edc4, Dcp1, Dcp2, Xrn1和Edc3)密切相互作用，其中P-body组分占了4个。为了进一步研究α-syn与P-body相互作用的相关功能，作者通过mRNA报告系统发现，病理水平的α-syn可以导致mRNA脱帽异常，从而影响mRNA稳定性。作者采用人类脑组织样本，研究发现，随着α-syn水平进入致病阶段，RNA代谢异常，并且伴随着常见神经退行性疾病病症，比如蛋白质折叠 、线粒体压力以及内质网蛋白定位等异常。作者通过人群以来的GWAS研究来分析确定，p-body相关基因的突变积累很可能是帕金森病的遗传性病因。

        综上所述，作者发现，α-syn可以直接调控p-body，其N端可以与细胞膜或者是胞浆中的p-body直接结合，而且，与多种脱帽蛋白结合时需要Edc4的支架作用。随着α-syn的异常积累，Edc4与去盖蛋白结合水平降低。在帕金森病人的大脑神经元中，因α-syn水平异常导致mRNA稳定性遭到破坏。通过改变αS膜相互作用和病理可能直接影响其他关键细胞质功能的机制，包括mRNA代谢。更广泛地说，这些数据阐明了像αS这样具有构象可塑性的蛋白质如何介导细胞内的跨室信号传导。

参考文献：Hallacli E, Kayatekin C, Nazeen S, et al. The Parkinson's disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability. Cell. 2022;185(12):2035-2056.e33. doi:10.1016/j.cell.2022.05.008

撰写人：王仙岩/张潇逸