老年痴呆症的风险来源：APOE4引起的神经胶质脂质代谢失调和炎症
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆的最常见形式，其特征是广泛的神经变性和胶质增生以及两个病理特征，分别是淀粉样-β（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结。大多数AD病例是散发的，发病年龄>65岁，反映了复杂的遗传和环境病因。载脂蛋白Eε4（APOE4）是AD最强的遗传危险因素。虽然APOE4与AD风险增加之间的关联已得到公认，但其对人脑细胞功能的影响尚不清楚。
2022年6月23日，来自美国波士顿大学医学院的Julia TCW团队和西奈山伊坎医学院的Alison M. Goate团队在Cell杂志在线发表了题为《Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia》的文章，研究人员在人诱导多能干细胞（hiPSCs）、死后脑组织和APOE-TR小鼠脑组织中，通过全基因组转录组学分析，揭示了人特异性APOE4驱动的星形胶质细胞和小胶质细胞脂质代谢失调。尽管星形胶质细胞中溶酶体胆固醇隔离导致细胞内胆固醇升高，APOE4仍能增强从头合成胆固醇。此外，基质体失调与星形胶质细胞与神经元共培养的趋化性、胶质激活和脂质生物合成上调有关，这再现了人脑中星形胶质细胞基质体信号传导的改变。因此，APOE4启动了胶质特异性细胞和非细胞自主调节失调，可能导致AD风险的增加。
该研究显示，恢复神经胶质脂质稳态和炎症的治疗方法可能对AD患者有益，特别是在APOE4携带者中，这为临床治疗提供新的研究思路。
参考文献：Tcw, Julia et al. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia. Cell. 2022,185(13):2213-2233.e25.
撰写人：凌青/路雪