TNF通过反向电子传递诱导致病性线粒体活性氧
尽管肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的结核病抗性因子，但过多的TNF会杀死受感染的巨噬细胞，并使分枝杆菌在细胞外空间中逃逸并不受控制地生长。但是，过量的TNF介导致病性巨噬细胞坏死的具体机制尚不清楚。
最近，英国剑桥大学Lalita Ramakrishnan团队在Science发表论文“Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport”，发现过量的TNF会通过诱导致病性线粒体活性氧（mROS）的增加，启动复杂的细胞器间信号通路，最终导致巨噬细胞的坏死和分歧杆菌的释放。
该研究首先应用结核感染的斑马鱼模型诱导TNF过量表达，发现TNF高表达的斑马鱼中，感染的巨噬细胞mROS的增加更为显著。通过线粒体电子传递链抑制剂的处理，研究人员发现TNF诱导的mROS的产生来自于感染巨噬细胞的电子传递链。鱼藤酮在野生型斑马鱼中增加感染巨噬细胞中mROS，说明该过程中产生的mROS来自于正向电子传递链。相反，TNF高表达的斑马鱼中，鱼藤酮则会抑制mROS的产生。此外，研究还发现二甲双胍（线粒体呼吸链复合物I抑制剂）可以重新用于抑制肿瘤坏死因子诱导的斑马鱼和人类巨噬细胞的mROS和坏死，表明二甲双胍这种常见的抗糖尿病药物也可能是一种有用的结核病辅助疗法。
参考文献：Roca, F.J., et al. Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberclosis through reverse electron transport. Science. 2022, 376(6600):p. eabh2841.
撰写人：刘宇琳/路雪