METTL3通过IGF2BP2介导TAB3 mRNA甲基化诱发肾脏炎症和损伤
m6A修饰是最常见和最丰富的RNA甲基化修饰方式之一，可调控RNA定位、剪接、翻译与降解等过程，进而影响RNA的功能和疾病的发生发展，但其在肾脏疾病中的功能及机制研究还不够深入。
近日，孟晓明团队和吴永贵团队在Science Translational Medicine发表了题为 Inhibition of METTL3 attenuates renal injury and inflammation by alleviating TAB3 m6A modifications via IGF2BP2-dependent mechanisms 的研究论文。该研究揭示了RNA甲基化酶METTL3通过介导TAB3 mRNA的甲基化修饰诱发急性肾损伤的分子机制，并评估了靶向METTL3防治AKI的潜力。
研究者发现METTL3在不同急性肾损伤模型的肾小管中表达升高，并在人类活检和培养的肾小管上皮细胞中表达升高。条件性敲除小鼠肾脏中METTL3可减弱顺铂和缺血再灌注诱导的肾功能障碍、损伤和炎症；沉默METTL3可减轻肾小管上皮细胞炎症和程序性死亡，从而对TNF-a、顺铂和脂多糖的刺激作出反应，而METTL3的过度表达具有相反的效果。通过m6A甲基化RNA免疫沉淀测序和RNA测序，确定TAB3为METTL3的靶点，将IGF2BP2结合到其m6A修饰的终止密码子区域，可增加TAB3的稳定性。研究进一步确定Cpd-564是METTL3的抑制剂，与先前确定的METTL3抑制剂S-腺苷-l-同型半胱氨酸相比，Cpd-564对顺铂和缺血再灌注诱导的肾损伤和炎症具有更好的保护作用。
综上所述，METTL3通过IGF2BP2依赖机制促进了TAB3的m6A修饰并增强了其稳定性，且METTL3的遗传和药理抑制均能减轻肾损伤和炎症，表明METTL3/TAB3轴是治疗AKI的潜在靶点。
参考文献：Wang JN, Wang F, Ke J, et al. Inhibition of METTL3 attenuates renal injury and inflammation by alleviating TAB3 m6A modifications via IGF2BP2-dependent mechanisms. Sci Transl Med. 2022;14(640).
撰写人：郭月月/张潇逸