山东大学赵世斗/秦莹莹首次发现自噬在卵巢颗粒细胞分化中的关键作用
在卵泡发生过程中，卵巢体细胞的发育受到精细调节，以配合卵母细胞的生长和成熟。在卵巢体细胞中，颗粒细胞 (GCs) 围绕在卵母细胞周围，在卵泡发育和命运决定中起关键作用。它们不仅保护和与卵母细胞交流，还具有类固醇生成和内分泌功能。除了增殖，GCs 在卵泡发育过程中分化成适当的阶段。尽管促性腺激素和转录因子等多种因子已被证明与 GC 分化有关，但其调节机制仍未可知。
自噬是真核细胞中高度保守且精确调节的自我降解过程，在维持细胞稳态中起关键作用。根据所涉及的分子机制，自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。其中，巨自噬/自噬是自噬体和溶酶体结合形成自溶酶体的最充分研究的过程，它需要由ATG（自噬相关）基因编码的众多分子的协作和相互作用。自噬不仅将细胞的正常生理功能维持在基础状态，而且还作为饥饿、感染、缺氧等应激诱导的适应性过程。有研究表明，自噬参与多种人类疾病的发病机制，包括癌症和神经退行性疾病等。
2022年1月13日，山东大学赵世斗及秦莹莹共同通讯在Autophagy （IF=16）在线发表课题组题为“Autophagy regulates differentiation of ovarian granulosa cells through degradation of WT1”的研究论文，该研究发现siRNA介导的两个关键自噬相关基因ATG5和BECN1的敲低以及自噬抑制剂氯喹被用来干扰GC中的自噬。在遗传和药理学上抑制自噬导致与 GC 分化相关的基因表达减少，包括 CYP19A1/芳香酶和 FSHR，以及雌二醇合成减少。尽管其在特定卵巢疾病中的作用尚不清楚，但自噬已成为维持体内平衡的关键机制，这对卵巢功能和女性生殖非常重要。据报道，自噬参与调节 GCs 的凋亡以加速卵泡闭锁，而颗粒-黄体细胞自噬不足导致小鼠孕酮合成下降和随后的早产。然而，自噬失调参与 GC 功能障碍的潜在机制仍有待确定。
在这项研究中，证明了受损的自噬通过抑制 WT1 的降解来干扰 GCs 的分化，并且该研究观察到生化卵巢功能不全 (bPOI) 患者的 GCs 中存在缺陷的自噬。该研究结果为自噬在 GC 分化中的作用提供了第一个证据，并表明 GC 中受损的自噬可能与 POI 的发病机制有关。从机制上讲，当自噬被破坏时，转录因子WT1由于自噬途径的降解不足而在GC中积累，从而抑制了GC分化。最后，在生化卵巢功能不全患者的 GC 中检测到几个自噬相关基因的表达降低，以及 LC3-II:LC3-I 降低和 SQSTM1/p62 蛋白水平升高，这表明自噬降低。总之，该研究表明自噬通过降解 WT1 来调节卵巢 GCs 的分化，并且自噬不足可能与卵巢功能障碍有关。
参考文献：Shao T, Ke H, Liu R, et al. Autophagy regulates differentiation of ovarian granulosa cells through degradation of WT1. Autophagy. 2022;1-15.
撰写人：张玉凤/路雪