蜂胶来源的小分子可改善肥胖和糖尿病
肝脏中关键的CREB/CRTC2转录复合物介导的肝糖异生作用是机体血糖升高的主要途径之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂可调控下游糖异生相关基因的表达，通过抑制糖异生降低空腹血糖。蜂胶，是蜜蜂采集的植物树脂与其上颚腺、蜡腺等分泌物混合形成的具有黏性的固体胶状物。
近日复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授团队合作，在 Nature Communications 期刊上发表了题为：A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex 的研究论文。该研究在糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂研究方面取得重要进展。首次验证了巴西蜂胶中的主要成分阿匹地灵C（artepillin C）能够抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，验证了天然产物阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果，并且同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平。研究人员通过多轮结构优化，发现靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的先导化合物A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用较强，是天然产物阿匹地灵C抑制活性的30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平；口服给药显著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平。
该研究工作为空腹血糖治疗效果不佳的糖尿病患者提供了新靶标和新治疗策略，先导化合物A57的发现为开发具有我国自主知识产权的I类糖尿病药物研究奠定了研究基础。
参考文献：Chen Y, Wang J, Wang Y, et al. A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex. Nat Commun. 2022 Jan 11;13(1):246. doi: 10.1038/s41467-021-27533-9. PMID: 35017472.
撰写人：周琼/张潇逸