过氧化物酶体β-氧化作为细胞内脂肪酸的传感器并调节脂肪分解
之前的研究已充分地证明，过氧化物酶体与脂滴之间存在相互联系，而且这种联系有利于脂滴来源的脂肪酸运送至过氧化物酶体；于是本文研究人员假设，脂滴与过氧化物酶体之间存在着一种有功能的联系，该功能能调节脂肪酸的降解，从而维持细胞的脂质平衡。
为了将脂肪酸(FAs)从细胞内储存中释放出来，脂肪分解受脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶和单酰基甘油脂肪酶的活性调节。由于不受控制的脂解而导致的过度脂肪酸释放会导致脂肪毒性，进而促进代谢紊乱的进展。然而，细胞是否能直接感知FAs来维持细胞脂质稳态尚不清楚。在这里，这篇文章报道了一种基于过氧化物酶体降解FAs并结合活性氧(ROS)产生的细胞FAs传感机制，进而通过调节脂解来调节FA的释放。PEX2可以感知ROS水平的变化，它通过翻译后泛素化调节ATGL水平。并通过遗传和药理学方法改变体内ROS水平，证明了该途径对非酒精性脂肪肝进展的重要性，该水平可用于增加肝脏ATGL水平和改善肝脏脂肪变性。这种过氧化物酶体β氧化介导的反馈机制在多个器官中保守，它将过氧化物酶体和脂滴的功能结合起来，可能作为一种操纵脂解治疗代谢紊乱的新途径。
综上所述，本文体外试验数据庞大，尤其是调节位点探究方面非常细致。在肝脏细胞或棕色脂肪细胞中，过氧化物酶来源的ROS升高，促进E3泛素连接酶PEX2的RING-指区外半胱氨酸二硫键形成加强，这导致了PEX2低聚增加使其稳定性增加；进而使促使PEX2对定位于脂滴表面的ATGL进行K48-相关的泛素化，使得ATGL被降解；并最终调节细胞内脂质代谢紊乱，从而对理解及治疗脂肪肝提供数据。
参考文献：Ding L，Sun W,et.al.Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis.Nat.Metab.2021 Dec;3(12):1648-1661.
撰写人：汪花/熊永伟