DEHP暴露促进小鼠胎盘或JEG-3细胞中的孕酮分泌并抑制其增殖
邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种被广泛使用的塑化剂，由于它在塑料制品中是以非共价键的方式结合，所以DEHP容易从塑料制品中迁移出来进入到环境介质中。DEHP是一种典型的环境内分泌干扰物，已经被证明能够产生多种毒性作用，尤其是母体孕期暴露会诱发胎儿的生长发育受限，且不具有性别选择性。但其相关机制并没有被阐明。
众所周知，胎盘的内分泌对胎儿的生长发育有重要的作用，DEHP孕期暴露是否会干扰胎盘的内分泌功能目前还没有相关的报道。本实验给予孕期小鼠（0，50，200mg/kg）DEHP灌胃，在孕期15天时检测母鼠血清中雌激素（E2）、孕激素（P4），发现母鼠血清中P4含量显著升高，由于母体孕期的P4几乎都来自胎盘，所以DEHP干扰了胎盘的内分泌功能。我们在体外用MEHP长期处理胎盘滋养层细胞系（JEG-3）细胞后，发现细胞上清中的P4含量也增加。进一步对胎盘的研究发现，P4的升高是由于合成关键酶3β-HSD1的表达显著上调，而代谢相关酶并没有改变。此外，胎盘中孕酮受体（PR）的水平也降低，相同的结果也在MEHP处理的JEG-3细胞中得到。用P4长期处理JEG-3细胞后发现，PR表达下降而3β-HSD1却升高，我们推测存在反馈调节。因此我们在JEG-3细胞中敲除PR，发现3β-HSD1显著升高，同时P4合成也增加，这说明P4-PR存在反馈调节。由于P4-PR信号与多种细胞的增殖信号有关且PR是细胞周期蛋白Cyclin D1上游基因，MEHP处理以及PR knockdown均能降低JEG-3细胞中Cyclin D1的表达水平。在对胎盘组织学检查中发现，DEHP处理组胎盘Ki67阳性细胞数显著减少，实时无标记细胞分析实验（RTCA）以及Ki67免疫荧光结果也显示MEHP抑制JEG-3细胞的增殖。
总之，DEHP孕期暴露可能会破坏胎盘内分泌，促进P4合成，抑制胎盘细胞增殖。
已发表论文:
Zhang S, Sun CC, et al., Exposure to DEHP or its metabolite MEHP promotes progesterone secretion and inhibits proliferation in mouse placenta or JEG-3 cells. Environ Pollut, 2020. 257: p. 113593.
2020年8月21日
撰写人：张善宇