《Nature Chemical Biology》：来自巨型锚蛋白的特异性强效Atg8抑制肽
6月4日，《Nature Chemical Biology》首次报道了针对细胞自噬过程中Atg8家族成员的强效及特异性抑制短肽，并揭示其作用的分子机制，为细胞自噬领域的深入研究提供了强有力的研究工具。
细胞自噬是将自身一些蛋白质和细胞器包裹在特定的膜结构中，送入溶酶体（酵母的液泡）降解，产生能量和小分子，如氨基酸等供细胞再次利用的过程。这对细胞耐受饥饿、清除细胞内错误折叠的蛋白质和受损的衰老细胞器、维持细胞内部结构稳态至关重要。
Atg8参与自体吞噬过程的多个步骤。Atg8附着到吞噬泡膜与磷脂酰乙醇胺结合。Atg8 -磷脂酰乙醇胺可促进吞噬泡延伸和闭合。Atg8还募集Atg1-ULK1复合物给吞噬细胞以促进自噬体形成。
由于它们具有高度的序列相似性和随后的功能重叠，因此很难描绘Atg8蛋白在自噬中的特定功能。在这里，我们发现了270/480 kDa锚蛋白-G中含有的超强GABARAP选择性抑制肽和440 kDa锚蛋白-B中的超强效pan-Atg8抑制肽。
结构研究阐明了控制肽的Atg8结合能力和选择性的机制，揭示了一般的Atg8结合序列基序，并允许开发更多的GABARAP选择性抑制肽。当在培养细胞中表达时，这些肽有效地阻断自噬。这些锚蛋白衍生肽在大肠杆菌中的表达秀丽隐杆线虫还抑制自噬，引起p62同系物SQST-1的积累，延迟发育和缩短寿命。
本项研究综合了生物化学、结构生物学、细胞生物学、遗传学及模式生物线虫体内研究等多种手段，阐述了从支架蛋白ankyrin中鉴定出的短肽结合Atg8家族成员的生化和结构基础，表明这些可以进行遗传编码的短肽能够在时间及空间等多尺度抑制细胞自噬过程，为细胞自噬领域的深入研究提供有效的研究工具，并为发展治疗细胞自噬相关疾病的方法提供新的思路。（撰文：南园）
Li J, Zhu R, Chen K, et al. Potent and specific Atg8-targeting autophagy inhibitory peptides from giant ankyrins. Nat Chem Biol. 2018 Jun 4. doi: 10.1038/s41589-018-0082-8. [Epub ahead of print]