富含精氨酸的肽引起的核仁应激触发核糖体病加速小鼠衰老
西班牙国家癌症研究中心Oscar Fernandez-Capetillo团队在Molecular Cell上发表了一篇题为”Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice”的论文，文章使用(PR)n肽作为诱导核仁应激(NS)的工具，着手研究NS毒性的机制以及其对哺乳动物寿命的影响。
研究人员创建了能诱导表达带有HA标签的（PR）97多肽的U2OS细胞系，发现(PR)97肽在核仁中积累，引发核仁应激，并导致细胞死亡。进一步研究发现，NSC34R细胞的蛋白质组中与核糖体生物合成和翻译相关的所有方面都显著下调，与此同时，细胞中总r-蛋白水平也下降，这些细胞还显示出rRNA合成水平的降低以及翻译水平的持续下调。表明对核仁应激的耐受性与核糖体生物合成的普遍下调相关，这与暴露于（PR）n肽后自由r-蛋白的积累相反。同时，靶向MYC转录因子也能限制（PR）n肽的毒性，与mTOR抑制剂的作用机制相似。限制核糖体生物合成是缓解精氨酸富含肽毒性的有效策略。研究人员生成了(PR)97肽的小鼠模型，使(PR)97肽在多个器官中表达，并且在小鼠中引起老化现象，包括白内障、白发、驼背、体重减轻、皮肤变薄和脂肪比例逐渐减少。此外，(PR)97肽的系统表达还导致骨髓造血细胞被脂肪组织取代，并在脾脏中观察到异常的造血。(PR)97肽的毒性加速了小鼠的老化，与核糖体病模型中的表型相似，进一步支持了精氨酸富含肽与r-蛋白代谢功能异常之间的联系。肝脏RNA测序显示(PR)97HA肽引起了r-蛋白编码基因的增加表达，并伴随着mTOR超活化和r-蛋白积累，而拉帕霉素治疗延长了(PR)n肽表达小鼠的寿命。这些结果表明，mTOR抑制可以减轻(PR)n肽导致的老化效应。通过重复实验验证，发现无论是通过不同刺激引发的核仁应激，还是使用其他方法，都会导致细胞中自由r-蛋白的显著积累，这表明这一现象不仅局限于暴露于精氨酸肽的细胞，而是核仁应激的一般特征。
综上所述，核仁应激（NS）与年龄相关疾病有关。使用(PR)n肽研究NS的毒性，发现(PR)n导致翻译下降和r-蛋白积累，而mTOR抑制或MYC耗竭减轻(PR)n毒性。在小鼠中，(PR)97引发NS和加速老化，拉帕霉素可缓解，这一研究支持NS在哺乳动物衰老中的作用。
参考文献：Sirozh O, Jung B, Sanchez-Burgos L, et al. Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates ageing in mice[J]. bioRxiv, 2023: 2023.08. 10.552792.
撰写人：杜文智/袁智