线粒体谷胱甘肽转运体SLC25A39受到双重调控来维持线粒体谷胱甘肽稳态的机制

线粒体谷胱甘肽转运体SLC25A39受到双重调控来维持线粒体谷胱甘肽稳态的机制

        近期，耶鲁大学医学院沈泓滢课题组在Molecular Cell杂志发表了题为“Dual regulation of SLC25A39 by AFG3L2 and iron controls mitochondrial glutathione homeostasis”的研究论文。该研究报道了线粒体谷胱甘肽转运体SLC25A39受到线粒体m-AAA蛋白酶AFG3L2和铁代谢的双重调控来维持线粒体谷胱甘肽（GSH）稳态的机制。
        线粒体是一类具有双层膜结构的重要细胞器，为细胞的能量和代谢中心。线粒体内膜为非渗透膜，内膜上的线粒体代谢物转运体，决定了线粒体与细胞其它部分之间的代谢分区，膜两侧代谢物的交换依赖于线粒体转运体的运输，而运输失调会与许多疾病相关，如神经退行性疾病、代谢综合症和癌症等。Solute Carrier 25（SLC25）家族是最大的线粒体转运体家族，负责在线粒体内膜上转运多种代谢产物（氨基酸、核苷酸、辅助因子、无机离子等），从而参与重要的细胞过程。例如脂肪酸和糖的氧化磷酸化，氨基酸代谢和相互转化，铁硫簇和血红素的合成等。但目前仍有约1/3的SLC25家族转运体的功能未被鉴定。在先前研究中，作者发现未知功能的SLC25A39在线粒体谷胱甘肽（GSH）的转运中发挥重要作用。
        作者通过结合生物化学、基因编辑、代谢组学和蛋白质组学等方法，发现了对线粒体GSH转运体SLC25A39的双重调控机制：基于AFG3L2蛋白酶的蛋白质量控制和基于线粒体铁代谢的代谢感知来调控SLC25A39的蛋白丰度，进而控制线粒体谷胱甘肽的摄取，并且维持线粒体内谷胱甘肽和铁的稳态。最后，作者通过iPSC诱导的神经细胞发现神经细胞中SLC25A39蛋白也被同样的双重机制所调控，该发现预示着GSH的分区调控可能在神经退行性疾病和精神疾病中起到重要作用。此研究为探讨细胞代谢中代谢分区调控开辟了新的路径，也为与GSH和铁代谢相关的神经疾病的研究提供了新的思路。

参考文献：Shi X, DeCiucis M et al. Dual regulation of SLC25A39 by AFG3L2 and iron controls mitochondrial glutathione homeostasis. Mol Cell. 2023 Dec 20: S1097-2765(23)01027-4. doi: 10.1016/j.molcel.2023.12.008

撰写人：张圣梅/吕佳