RNF13可通过抑制cGAS-STING通路预防非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是现今全球最常见的慢性肝脏疾病，影响全世界约四分之一的人口，包括从单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关性纤维化、肝硬化和肝细胞癌等一系列疾病。最近的研究表明，异常激活的天然免疫反应是NAFLD中“损伤-炎症-损伤”恶性循环的关键驱动力之一，研究NAFLD中天然免疫信号通路的激活机制，对寻找有效的调控靶点或许能为NAFLD/NASH的治疗的新策略，并且限制先天性免疫相关信号通路对于NAFLD的治疗也具有重要意义。
近日，空军军医大学窦科峰院士、王琳教授团队在Nature Communications杂志上发表题为“RING finger protein 13 protects against nonalcoholic steatohepatitis by targeting STING-relayed signaling pathways”的研究论文，为NAFLD的治疗提供了一个颇有前景的先天免疫相关靶点。
鉴于先前的研究，泛素化可以控制先天免疫的信号级联反应并微调促炎细胞因子的产生，调节先天免疫信号的泛素化的主要导体（E3泛素连接酶和去泛素化酶DUBs）也可以控制NAFLD的进展。为了找出这些调节因子，作者等人首先进行了基于表型的高内涵成像筛选和分析，鉴定出E3连接酶环指蛋白13（RNF13）是肝细胞脂肪生成和炎症反应的有效调节因子。在后续的研究中，作者等人发现RNF13通过调节先天免疫系统中含有TRIM29和STING两种成分的水平，以控制NAFLD的脂质沉积和炎症反应，并用加以实验证明了RNF13通过抑制天然免疫的核心通路cGAS-STING以改善NAFLD中的糖脂代谢异常、炎症损伤和纤维化。该研究揭示了具有较大转化潜力的NAFLD/NASH治疗靶点-RNF13。
综上所述，本研究从天然免疫入手，寻找到了能够有效抑制NAFLD进展的天然免疫相关泛素连接酶RNF13，并且发现RNF13通过发挥泛素化功能抑制天然免疫的核心通路cGAS-STING，提示了天然免疫反应是促进NAFLD进展的核心驱动力之一。然而，鉴于目前尚未有较多天然免疫相关抑制剂或激动剂用于NAFLD相关临床试验，特异性调控NAFLD中激活的天然免疫反应可能成为NAFLD治疗研究的一片“蓝海”。
参考文献：Guo S, Zhang BB, Gao L, Yu XY, Shen JH, Yang F, Zhang WC, Jin YG, Li G, Wang YG, Han ZY, Liu Y. RNF13 protects against pathological cardiac hypertrophy through p62-NRF2 pathway. Free Radic Biol Med. 2023 Nov 20;209(Pt 2):252-264. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.10.395.
撰写人：杨倩/吕佳