线粒体功能障碍通过HIF-1α介导的糖酵解重编程促进前体细胞向终末衰竭T细胞过渡
T细胞耗竭是癌症和持续性感染的标志，其特征是抑制性受体上调、细胞因子分泌减少和细胞溶解活性受损。最终耗尽的T细胞由前体细胞群 (Tpex) 稳定补充，因此探究Tpex 维持的代谢原理并控制其耗尽的调节回路机制，对癌症的免疫治疗具有一定的指导意义。
近期，Martin Vaeth等通过结合基因缺陷小鼠、单细胞转录组学和代谢组学分析，发现线粒体功能不全是细胞内在的触发因素，可引发 T 细胞的功能衰竭，该研究成果被Nature Communication期刊收录。研究表明，分子水平上线粒体功能障碍会导致氧化还原应激，从而抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的蛋白酶体降解，并促进Tpex细胞转录和代谢重编程为最终衰竭的T细胞。该研究结果也具有临床意义，因为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的代谢工程是增强 Tpex 细胞的干性和功能以用于癌症免疫治疗的一种有前景的策略。
该研究对感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMVCL13)克隆13株后从慢性感染野生型(WT)小鼠中分离的CD44+ PD-1hi CD8+ T细胞进行了单细胞(sc) RNA测序，并计算了糖酵解、线粒体呼吸、脂质代谢和戊糖磷酸途径等代谢途径的基因集富集分数，分析枯竭T细胞沿发育轨迹的转录代谢程序，分析显示，在Tpex向终末分化T细胞过渡时，线粒体(基因集ID M9577)和呼吸链基因(M19046)表达急剧下降，表明线粒体(dys-)功能与T细胞衰竭之间存在关系。与scRNA测序数据并行，同时分析了来自慢性感染小鼠的ID3+ Tpex和Tim-3+ Tex细胞的公开大量RNA测序数据。基因集富集分析(GSEA)和基因网络聚类揭示了线粒体代谢和翻译途径与Tpex细胞的显著相关性，而Tex细胞的转录组主要与信号转导相关。细胞周期和DNA修复基因表达特征。GSEA利用基因本体(GO)途径，如线粒体基因(M9577)、线粒体翻译(M27446)以及通过化学渗透偶联(M1025)进行呼吸电子传递和ATP合成，进一步支持了Tpex细胞比Tex细胞更依赖线粒体呼吸的观点，这些数据表明线粒体呼吸减少和类似Warburg效应的糖酵解重编程是晚期T细胞衰竭的代谢标志。
总之，线粒体ATP生成受损与Tpex向Tex细胞的转变是一致的，氧化应激和线粒体功能不足引起的代谢重编程支持HIF-1α蛋白稳定和T细胞衰竭并且线粒体功能不全和HIF -1α介导的糖酵解重编程都会导致T细胞衰竭，而糖酵解重编程的药理抑制是一种可行的代谢干预策略，可以在慢性病毒感染和癌症免疫治疗期间维持(CAR) T细胞的干性、寿命和功能。
该研究结果为生产用于临床的抗耗竭T细胞产品提供了理论依据。由于有效的线粒体呼吸对于耗尽的T细胞的干性至关重要，因此增强线粒体适应性和/或限制其糖酵解代谢的药理学和遗传学方法是有前景的代谢干预策略，可在癌症免疫治疗期间维持（或重振）其功能。
参考文献:Wu H, Zhao X, Hochrein SM, et al. Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming. Nat Commun. 2023 Oct 27;14(1):6858. doi: 10.1038/s41467-023-42634-3. PMID: 37891230; PMCID: PMC10611730.
撰写人：吴珊珊/张伟伟