哺乳动物线粒体翻译保真性失调导致细胞周期阻滞与心脏病
2023年9月，《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周小龙组与王恩多组合作完成的最新研究成果Mammalian mitochondrial translation infidelity leads to oxidative stress-induced cell cycle arrest and cardiomyopathy，揭示哺乳动物线粒体mRNA翻译需要严格的质量控制机制。
在细胞水平，研究人员首先证明了小鼠线粒体苏氨酰-tRNA合成酶 (Tars2) 具有编校Ser-tRNAThr的能力，且H138以及H142是Tars2的编校活性中心；同时发现H138A/H142A突变会使线粒体tRNAThr误接载Ser，形成的Ser-tRNAThr有效地被线粒体翻译机器作为原料利用，导致呼吸链复合物活力下调、氧化呼吸能力减弱等。进一步研究还发现，线粒体翻译保真性缺失导致细胞内氧化应激，通过上调p53调控Cdk2-Cyclin E相互作用，将NIH3T3-MU细胞周期阻滞在G0/G1期；用抗氧化剂NAC可以有效地解除细胞周期阻滞。研究者还构建了小鼠心肌细胞HL-1的H138A/H142A突变细胞系，也同样观察到了氧化应激、损伤的线粒体翻译、误氨基酰化、细胞周期阻滞、氧化呼吸能力减弱等现象，提示了不同细胞类型对于线粒体翻译保真性失调具有类似的细胞效应。在动物水平上，研究者构建了H138A/H142A全身突变小鼠模型，发现H138A/H142A全身突变小鼠胚胎致死。进一步获得了心肌细胞特异性H138A/H142A突变小鼠，发现心脏功能损伤、心肌纤维化等表型。
总之，本研究通过构建第一个编校缺陷性细胞模型与动物模型，揭示哺乳动物线粒体mRNA翻译需要严格的质量控制机制，为线粒体基因表达调控机制提供了新视角。
参考文献: ZHENG W Q, ZHANG J H, LI Z H, et al. Mammalian mitochondrial translation infidelity leads to oxidative stress-induced cell cycle arrest and cardiomyopathy [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(37): e2309714120.
撰写人: 韦健花/朱妍妍