双硫死亡——又一全新的细胞死亡被发现
细胞死亡机制的鉴定和特征描述不仅能促进我们对细胞平衡的基本了解不仅促进了我们对细胞稳态的基本了解，也为治疗例如癌症等各种疾病提供了关键的思路。目前，已经有十多种程序性细胞死亡方式被发现和界定，这些都将为癌症治疗提供可能的新策略。近期，有研究团队发现和鉴定了一种全新的细胞死亡类型——双硫死亡(Disulfidptosis)，为癌治疗开辟了新的可能性。
大多数癌细胞主要通过溶质载体家族7成员11（SLC7A11，也称为xCT）吸收细胞外的半胱氨酸--氧化的半胱氨酸二聚体来获得半胱氨酸。一旦进入细胞，每个半胱氨酸在一个依赖NADPH的反应中被还原成两个半胱氨酸分子，随后半胱氨酸被用于谷胱甘肽的生物合成和其他代谢过程，如蛋白质的合成。SLC7A11 在维持细胞内谷胱甘肽水平和保护细胞免受氧化应激引起的细胞死亡方面具有公认的作用。作为一类胱氨酸转运蛋白，SLC7A11的作用是将细胞外的胱氨酸俘获、运送进细胞。接下来，胱氨酸在细胞内被还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)还原成细胞可以利用的半胱氨酸，后者则可用于合成谷胱甘肽（Glutathione，GSH），参与蛋白质正常合成、维持细胞氧化还原稳态。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取抑制了铁中毒，但却促进了葡萄糖饥饿下的细胞死亡；后一种细胞死亡的性质尚不清楚。刘晓光博士的研究表明，在葡萄糖饥饿条件下，SLC7A11高的细胞内二硫化物的异常积累会诱发一种先前未被描述的——与细胞凋亡和铁萎缩不同的一种未被描述的细胞死亡形式。称这种细胞死亡为二硫化物中毒。化学蛋白质组学和细胞生物学分析表明，在SLC7A11高的细胞中，葡萄糖饥饿会诱发肌动蛋白细胞骨架蛋白中异常的二硫键，并以SLC7A11依赖的方式使F-肌动蛋白崩溃。CRISPR筛选和功能研究显示，WAVE调控复合物（促进肌动蛋白聚合和片状细胞的形成）的失活抑制了脱硫作用，而Rac的构成性激活促进了脱硫作用。研究进一步表明，葡萄糖转运体抑制剂会诱导在SLC7A11含量高的癌细胞中诱导脱硫作用，并抑制SLC7A11含量高的肿瘤的生长。研究结果显示，肌动蛋白细胞骨架对二硫化物应激的敏感性介导了二硫化物的发生。抑制GLUT诱导的二硫化物可能是治疗SLC7A11高的有效治疗策略。
参考文献：Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis [published online ahead of print, 2023 Feb 6]. Nat Cell Biol. 2023;10.1038/s41556-023-01091-2.
Doi:10.1038/s41556-023-01091-2.
撰写人：钟芳洁/常伟