锌依赖性调节的金属蛋白激活剂ZNG1在调节脊椎动物锌稳态中的作用
锌(Zn)是人体中第二丰富的过渡金属，锌稳态的扰动与人类疾病有关，包括生长缺陷、免疫缺陷、神经系统疾病和癌症。世界卫生组织（WHO）认为锌缺乏是导致疾病和死亡的主要因素。然而，尽管锌具有关键作用，但一直不清楚这种金属如何进入使用它的蛋白中，也不清楚我们的细胞如何对缺锌做出反应。最近的研究表明，Zn向关键金属蛋白的靶向转移被假设是由称为金属伴侣的特殊蛋白质介导的，这种金属伴侣蛋白可以在体内锌限制期间，将锌按照“高优先级”进行分配，以优先确保关键金属蛋白的功能。但迄今为止尚未鉴定出此类蛋白质。
为了阐明上述科学问题，来自范德堡大学医学中心和印第安纳大学的研究人员描述并表征了首个锌金属伴侣蛋白ZNG1（zinc regulated GTPase metalloprotein activator 1），一种将锌放入它的“客户”蛋白的蛋白。研究组通过用人类、小鼠、斑马鱼ZNG1蛋白作为诱饵，进行了三次独立的酵母双杂交筛选，确定了与ZNG1相互作用的客户蛋白METAP1，并全面描述了它与ZNG1的相互作用。结果表明，METAP1需要金属辅助因子Zn来发挥酶活性，接着研究组对ZNG1-METAP1相互作用的生化和功能表征以及相互作用域的溶液结构建立了ZNG1以GTP水解和Zn依赖性方式激活METAP1的模型，这与ZNG1作为金属伴侣蛋白作用一致。然后分别通过细胞实验和动物实验，构建ZNG1突变体模型，结果表明，ZNG1支持体内METAP1 活性，并且ZNG1的突变导致对膳食锌缺乏的敏感性增加，细胞增殖减少，线粒体功能障碍，以及呼吸功能受损。这些数据共同支持ZNG1作为Zn金属伴侣的作用，并阐明了ZNG1蛋白对有机体健康和发育的重要性。
总之，该研究利用多种模型系统进行的生化、结构、遗传和药理学研究表明，ZNG1在调节细胞锌稳态方面起着关键作用。以确保在严重锌缺乏的情况下，有针对性地向高优先级客户蛋白分配锌。上述发现可能为体内金属稳态的调节提供了一个新的途径，我们可以通过这些伴侣蛋白提高金属分配的效率，进而控制许多不同的生理过程。
参考文献：Weiss A, Murdoch CC, Edmonds KA, et al. Zn-regulated GTPase metalloprotein activator 1 modulates vertebrate zinc homeostasis. Cell. 2022;185(12):2148-2163.
撰写人：蔡晓玥/张潇逸