PKCβII感知脂质过氧化促进铁死亡及其在肿瘤治疗中的作用

        中山大学肿瘤防治中心朱孝峰和邓蓉团队在Nature Cell biology发文题为PKCβII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis的研究成果。该研究鉴定了铁死亡过程中脂质过氧化物的感知分子PKCβII；揭示PKCβII通过磷酸化ACSL4 Thr328位点促进ACSL4激活，进而诱导脂质过氧化迅速扩增及铁死亡的分子机制；明确了增强PKCβII-ACSL4轴显著提高肿瘤细胞铁死亡及肿瘤免疫治疗疗效的作用，提示脂质过氧化-PKCβII-ACSL4正反馈可为铁死亡相关的疾病治疗提供分子标志物及新靶标。

        在该研究中，作者通过CRISPR-Cas9及激酶抑制剂库筛选，发现抑制PKC显著降低肿瘤细胞铁死亡的发生。进一步研究确定了PKC的亚型PKCβII发挥促进铁死亡的作用。发现在铁死亡诱导过程中，起始的脂质过氧化物激活PKCβII。进一步，作者在肿瘤细胞敲除PKCβII的基础上，回复野生型及激酶失活型PKCβII，发现激酶失活型PKCβII失去促进铁死亡的能力。提示PKCβII是脂质过氧化物的感知分子，PKCβII的激活是铁死亡执行所必需的。为阐明PKCβII诱导肿瘤细胞铁死亡的分子机制，作者利用免疫共沉淀等实验发现，铁死亡诱导剂显著增强PKCβII与ACSL4的结合，提示PKCβII可能通过磷酸化ACSL4来促进铁死亡的发生。进一步，作者利用磷酸化位点预测、体外激酶及特异性磷酸化抗体制备等方法证实，PKCβII磷酸化ACSL4 T328位点，促进ACSL4激活。脂质组学的数据显示，ACSL4 T328磷酸化显著促进含不饱和脂肪酸磷脂的合成，诱导脂质过氧化物的产生。结合以上结果显示，起始的脂质过氧化物激活PKCβII，激活的PKCβII通过磷酸化ACSL4来促进脂质过氧化物的进一步产生。这样脂质过氧化-PKCβII- ACSL4正反馈轴的持续运转，启动了脂质过氧化的扩增过程，最终诱导铁死亡的发生。

参考文献：Zhang HL, Hu BX, Li ZL, et al. PKCβII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol. 2022;24(1):88-98.

撰写人：占萍/熊永伟