铜死亡——靶向三羧酸循环的细胞死亡
铜离子是所有生物必不可少的辅助因子，但当其浓度超过一定阈值时，就会对机体产生毒害作用。而过量铜离子是如何诱导细胞死亡的机制尚不清楚。为揭开这一答案，美国Broad研究所Todd R. Golub研究组与Peter Tsvetkov (第一作者)合作在Science发文题为Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins, 发现细胞体内依赖于铜离子且受到调控的新的细胞死亡方式：铜死亡，铜离子通过直接结合三羧酸循环途径中的脂酰化成分，导致脂酰化蛋白异常聚集以及铁硫簇蛋白的丢失，从而导致蛋白质毒性应激反应最终导致细胞死亡。
通过实验发现铜离子处理会导致许多三羧酸循环相关代谢产物的紊乱，表明铜离子载体所诱导的细胞死亡与三羧酸循环之间存在联系。为了确定铜死亡的特定代谢途径，作者们进行了全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛选，其中FDX1和蛋白质脂酰化 ( Proteinlipoylation）是铜离子载体诱导细胞死亡的关键调控因子。敲除FDX1或脂酰化相关酶可以挽救细胞铜死亡，故猜测 FDX1是否可能是蛋白质脂酰化的上游调节因子。通过癌症依赖图谱等数据库分析，作者们确认FDX1与蛋白质脂酰化相关，FDX1敲除会导致蛋白质脂酰化丢失。随后发现铜离子是通过直接结合脂酰化的三羧酸循环相关酶来促进细胞死亡的，并且铜离子的结合会导致脂酰化修饰的三羧酸循环相关酶寡聚化形成聚集体(Aggregates），这一过程在小鼠疾病模型中也具有类似的表型。综上，铜死亡的具体机制是通过结合脂酰化的三羧酸循环相关酶造成蛋白质毒性应激反应，从而诱导细胞死亡，这与以往发现的细胞死亡机制都不同。
参考文献：Tsvetkov, P., et al., Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science, 2022. 375(6586): p. 1254-1261.
撰写人：李晨曦/常伟