tRNA片段调控脑衰老和阿尔茨海默病的新机制
近期，中国科学技术大学刘强团队在Cell Metabolism杂志上在线发表了题为Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization的文章，揭示了在衰老和阿尔茨海默病的大脑中会产生大量的谷氨酸tRNA片段，并在线粒体内发生异常累积，导致线粒体蛋白的翻译发生损伤以及内嵴结构发生破坏，最终损伤谷氨酸的合成过程，加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。
大脑衰老的主要特征是认知功能的下降，包括情景记忆、工作记忆、信息处理速度等。在大脑衰老进程中，被称为大脑细胞的“能量工厂”线粒体的结构发生明显的退行性改变，功能发生明显的下降。然而，衰老过程中线粒体结构和功能改变的调控机制仍不清楚。衰老是阿尔茨海默病最重要的风险因素，认知功能障碍和线粒体结构功能异常也是阿尔茨海默病的重要病理特征，但是衰老如何导致阿尔茨海默病的发生发展并不清楚。
该研究团队发现谷氨酸tRNA片段在大脑衰老进程中，其表达水平显著上升，且在阿尔茨海默症病人的大脑中也同样检测到谷氨酸tRNA片段的增加。通过利用结合分子杂交、免疫荧光、RNA-pull down、蛋白质谱、生化实验和透射电镜等技术方法，揭示了在脑衰老和阿尔茨海默病中异常积累的谷氨酸tRNA片段通过损伤线粒体的蛋白翻译过程和内嵴结构，抑制谷氨酸的合成，进而加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。该项研究也进一步支持谷氨酸tRNA片段是加速大脑衰老的重要风险因子，为减缓脑衰老相关的学习记忆功能障碍提供了新的治疗靶点。此研究的发现对理解大脑衰老与阿尔茨海默病的发病机制具有重要意义，揭示了tRNA片段在大脑衰老中的全新作用，并且提出了延缓认知衰退的治疗新思路。
参考文献：Li D, Gao X, Ma X, et al. Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization. Cell Metab. Published online March 1, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.02.011
撰写人：蔡薇/袁智