细胞衰老的“还原键”

细胞衰老的“还原键”

        细胞衰老（cell aging）是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。细胞衰老和机体衰老是两个不同的概念，但两者有密切关系。机体衰老的基础是构成机体的细胞在整体、系统或器官水平的衰老，但不等于构成机体的所有细胞都发生了衰老。细胞衰老是机体衰老和死亡的基础。虽然，自然衰老不是疾病，但它与许多老年性疾病关系紧密。随着年龄增长，衰老机体在应激和损伤状态下，保持和恢复体内稳态的能力下降，因此罹患心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫疾病和老年性痴呆等几率增大。
        衰老是由多种类型的内在或环境应激诱导的，包括致癌激活（致癌基因诱导的衰老）或治疗性损伤（治疗诱导的衰老）。衰老细胞表现出表型改变，如形态扁平化、核膨胀、表观遗传重组和代谢变化。它们还表现出细胞非自主活性，尤其是大量促炎细胞因子和趋化因子的慢性分泌。中国科学院上海营养与健康研究所孙宇、华东理工大学药学院赵玉政课题组在《自然·代谢》杂志上发表的论文提出，研究者们找到了衰老细胞代谢重编程的关键酶，丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4），一种PDH修饰酶，作为生化活动的关键调节剂，在细胞衰老时形成一种独特的代谢形式，即高分解代谢。衰老细胞会表现出PDK4依赖的有氧糖酵解和乳酸生成增加，并促进癌细胞的生长；抑制PDK4则能够导致肿瘤消退。同时，抑制PDK4可以降低DNA损伤的严重程度并抑制SASP（衰老相关分泌表型）。在小鼠中，抑制PDK4可以缓解衰老导致的身体功能障碍并预防生命晚年的虚弱。
        该研究团队表明PDK4可能是限制衰老细胞整体病理影响的靶点。研究者认为，与之前普遍在癌细胞中进行的研究不同，肿瘤微环境中的PDK4表达可能是一种SASP相关的临床预后独立预测因子，可以用于预测疾病复发和死亡的风险。此外，对25-26月龄的小鼠进行PDK4-IN治疗，可将小鼠治疗后中位寿命延长29.6%，总寿命延长4.2%。而且这些多的存活时间里小鼠也较为健康，生命最后2个月的身体机能不明显低于对照组。总而言之，靶向PDK4有明显的改善衰老和相关疾病的潜力，特别是针对衰老细胞过度产生乳酸导致的组织稳态和器官功能障碍，可以称作细胞衰老的“还原键”。

参考文献：Dou X, Fu Q, Long Q, Liu S, Zou Y, Fu D, Xu Q, Jiang Z, Ren X, Zhang G, Wei X, Li Q, Campisi J, Zhao Y, Sun Y. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. Nat Metab. 2023 Oct 30. doi: 10.1038/s42255-023-00912-w. Epub ahead of print. PMID: 37903887.

撰写人：钟芳洁/李浩