肥胖个体会表现出更严重的免疫反应

        来自包括哮喘在内的多种免疫疾病的临床数据表明，相较于体型正常的患者而言，肥胖患者的疾病更为严重，并且对常规疗法表现出抗性。

        2022年3月30日，来自加州大学旧金山分校的Alexander Marson团队等多个团队在Nature杂志上合作发表了一篇题为 Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease 的文章，该研究团队利用两种特应性皮炎模型发现，肥胖能将与特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）相关的经典2型T辅助细胞（TH2）为主转变为以TH17为主的炎症类型，与瘦鼠相比，胖鼠的TH2细胞中PPARγ活性降低。

        为了解释肥胖对免疫疗法的影响，研究人员首先用维生素D3类似物MC903诱导特应性皮炎的AD小鼠模型，相较于瘦鼠，胖鼠的炎症反应显着增加，表现出更严重的红斑和鳞屑。AD是典型的TH2驱动的自身免疫模型，这一发现提示肥胖可能会将以TH2为导向的炎症转向异常的以TH17为主的炎症。常规的抗IL-4/IL-13疗法不仅对胖鼠无效，还会使症状恶化，并且IL-17A和IL-17F阳性细胞表现出进一步上升趋势。PPARγ由于其在TH2中的高表达以及在TH17和TH2中的差异表达引起了研究者的关注，研究人员在TH2细胞中通过CHIP-seq来确定PPARγ的全基因组结合位点，相较于瘦鼠，胖鼠中PPARγ调控的基因在TH2中明显降低，提示PPARγ可能起到保持TH2炎症优势的作用。为了验证这一想法，研究人员生成了T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠，当使用MC903处理时，PPARγ-TKO瘦鼠表现出与野生型AD胖鼠相似的症状，流式分析显示IL-17A和IL-17F阳性细胞增加。TZD是一种PPARγ的激动剂，利用这种药物治疗AD胖鼠和PPARγ-TKO瘦鼠，这一操作可显着降低胖鼠的AD严重程度以及TH17亚群。同时研究人员发现如果在胖鼠中单独用药无法降低AD严重程度，但却能改善抗IL-4/IL-13的治疗效果。

        总的来说，这项研究解释了肥胖如何改变免疫反应的结构，并提出了一种新的精准免疫治疗策略，以克服由高脂饮食引起的免疫系统改变。

参考文献：Bapat SP, Whitty C, Mowery CT, Liang Y, Yoo A, Jiang Z, Peters MC, Zhang LJ, Vogel I, Zhou C, Nguyen VQ, Li Z, Chang C, Zhu WS, Hastie AT, He H, Ren X, Qiu W, Gayer SG, Liu C, Choi EJ, Fassett M, Cohen JN, Sturgill JL, Crotty Alexander LE, Suh JM, Liddle C, Atkins AR, Yu RT, Downes M, Liu S, Nikolajczyk BS, Lee IK, Guttman-Yassky E, Ansel KM, Woodruff PG, Fahy JV, Sheppard D, Gallo RL, Ye CJ, Evans RM, Zheng Y, Marson A. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease. Nature. 2022;604(7905):337-342

撰写人：王雯静/张潇逸