自闭症病因——大的中性氨基酸水平调节围产期神经元兴奋性和生存
大脑皮层的发育需要生成定位正确且功能完整的神经元细胞，在胚胎大脑发育的早期，神经元大量生成，但在随后的发育阶段中很大一部分被移除，这些细胞的移除是高度选择性的，受到严密机制的调节。在围生期大脑所经历的一系列成熟过程必须适应新的喂养和环境条件，了解特定的营养物质如何影响大脑成熟可能是预防或纠正自闭症发育疾病的关键。
研究团队发现编码大型中性氨基酸(LNAA)转运体(LAT1)的基因SLC7A5突变是自闭症谱系障碍的罕见原因，大多数LNAA都是必不可少的，它们在人体内的存在取决于饮食摄入量。受这一发现的启发，研究团队分别在孕期14.5天（E14.4）、出生后第2天（P2）和出生后第40天（P40）利用代谢组学分析来研究了大脑皮层在不同发育阶段的代谢状态，发现前脑在整个发育过程中经历了显著的代谢重塑，揭示了大多数代谢物在P2和P40之间急剧增加。而分支链AAs (BCAAs)是SLC7A5转运体的底物，随着时间的推移BCAAs和其他一些AAs下降，表明随着神经细胞的成熟，大脑摄入量减少或利用增加。研究结果表明这三个时间点的大脑皮层都处于不同的代谢状态，而代谢途径的改变可能会对下游产生广泛的影响。总的来说神经细胞在不同发育阶段有不同的AA需求。研究还发现在血脑屏障细胞中缺少SLC7A5基因的小鼠在出生后会出现小头畸形，或异常小的大脑，并有运动和社交障碍。通过控制神经细胞中Slc7a5的表达，LNAAs和脂质的代谢在皮层中是相互关联的。神经元中Slc7a5的缺失会影响出生后的代谢状态，导致脂质代谢的转变，导致神经元活动模式的阶段和细胞类型特异性改变，导致长期的电路功能障碍。
基于这些结果，该研究团队确定了一个围产期时间窗口，即前期大脑发育对LNAA的依赖性增加。阻止某些氨基酸进入神经元的突变会导致细胞在大脑发育早期死亡，这些发现为携带这种与自闭症有关的突变基因的人的大脑中发生了什么提供了线索。因此，通过限制神经细胞中这些必需的AAs的数量来扰乱围产期代谢状态会影响大脑发育。提示我们可以更多地关注自闭症患者的代谢组，即在代谢过程中使用和产生的分子，可能能够识别出可以治疗的亚型。随着我们对自闭症代谢紊乱的逐渐深入了解，很可能会有一些有效的治疗方法。
参考文献：Knaus LS, Basilico B, Malzl D, et al. Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival [published online ahead of print, 2023 Mar 24]. Cell. 2023;S0092-8674(23)00215-5. Doi:10.1016/j.cell.2023.02.037.
撰写人：李泽燕/梁楠楠