胆固醇代谢紊乱，RBFOX2来理清
哺乳动物中，具有多个外显子的基因多数会经历可变剪切（AS），产生多个亚型，进而导致转录本的复杂性。AS对于组织特异性蛋白质相互作用网络的建立和维持至关重要。由于同一基因不同亚型之间功能特异性不够明确，识别体内特定基因上游的剪切因子所涉及的技术难度极大，因此特定的AS是否调节特定的生理功能尚不清楚，它们在代谢疾病中是否发挥作用也不得而知。研究参与代谢调节的剪切因子及其亚型的特征有助于增加我们对疾病相关代谢进程的了解，促进RNA疗法的开发。目前，通过RNA治疗使肝脏中特定基因失活正在成为代谢疾病的潜在治疗策略，然而与剪切因子相关的RNA疗法还有待进一步探索。
在本篇文献中，研究人员发现前信使RNAAS相关组分受肝脏代谢的选择性调节。RNA结合的fox-1同源物2 (RBFOX2)是肝脏中的关键剪切因子，参与调节脂质稳态相关基因簇的AS，包括清道夫受体I(Scarb1)，磷脂酶A2组VI (Pla2g6)，网格蛋白囊泡配体Numb和甾醇结合蛋白样9(Osbpl9)。此外，研究人员还揭示了RBFOX2调节AS进程对致肥胖饮食的反应，证明RBFOX2调节的AS可以被FOXA1/2调控。通过剪切开关寡核苷酸(SSOs)调节Scarb1剪切可以逆转RBFOX2缺失引起的肝实质细胞脂毒性物质积累，减轻饮食诱导的肥胖相关的肝脏炎症，揭示了异构体特异性RNA治疗代谢性疾病的潜力。
参考文献：Paterson HAB, Yu S, Artigas N, et al. Liver RBFOX2 regulates cholesterol homeostasis via Scarb1 alternative splicing in mice. Nat Metab. 2022;4(12):1812-1829. Doi:10.1038/s42255-022-00681-y.
撰写人:徐审栋/常伟