H3K4me3调控RNA聚合酶II启动子-近端暂停-释放
细胞功能的维持离不开基因组DNA序列信息的精准传递—转录调控，转录则需要通过RNA聚合酶II（RNA polymerase II，RNAPII）的招募、起始、暂停-释放、延伸等过程合成生物蛋白质来执行下游功能。细胞命运则是由特定的转录程序来决定，且受到转录因子和表观遗传修饰（染色质调控因子）等在内的多层次因素的调节。在众多的组蛋白修饰中，基因活化状态的标志物组蛋白H3上第4位的赖氨酸三甲基化（H3K4me3）是被研究得最为广泛的PTMs之一，由于H3K4me3在基因启动子附近的富集水平与基因表达水平正相关，因此长久以来H3K4me3一直被认为是可以促进基因转录起始的。
美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心Kristian Helin研究组在《Nature》上发表了题为：H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release的研究，随着诱导降解时间的延长，所有H3K4甲基化(me1/2/3)可被完全清除。H3K4me3完全清除仅需2小时。研究人员还发现H3K4me3快速周转主要依赖于去甲基化酶主动去甲基化过程。SLAM-seq结果显示H3K4me3快速丢失对基因转录水平显著降低。通过RNAPⅡ的Chlp-seq和质谱发现启动子附近RNAPⅡ富集显著增加，可能H3K4me3有关于转录暂停-释放。这些现象可以在KDM5 dKO细胞中显著延迟，表明这些现象是由于缺失H3K4me3导致的。Mnet-seq及TT-seq结果表明H3K4me3缺失会使RNAPⅡ堆积在暂停位点且RNAPⅡ延伸速度下降。mESCs快速诱导分化证明H3K4me3在RNAPⅡ转录起始过程不是必需的。最后，发现整合子复合体催化亚基INTS11在H3K4me3的转录调控过程中发挥关键作用。本文的研究人员提出了新的H3K4me3调控基因转录模型：快速周转的H3K4me3通过动态招募INST11到基因启动子附近，INST11可以通过其核酸内切酶活性促进处于暂停状态的RNAAPⅡ跨过+1核小体进行转录延伸。
本文研究成果进一步促进对PTMs在基因转录过程中发挥的特异性作用机制的理解，也为研究H3K4me3相关调控因子在细胞命运决定和肿瘤发生中的具体作用提供借鉴。
参考文献:Wang H, Fan Z, Shliaha PV, Miele M, Hendrickson RC, Jiang X, Helin K. H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release. Nature. 2023 Mar;615(7951):339-348.
Doi: 10.1038/s41586-023-05780-8.
撰写人：罗叶心/梁楠楠