棕色脂肪(BAT)凋亡产生的嘌呤肌苷促进BAT细胞耗能产热
现代生活、饮食方式的改变使得肥胖率广泛上升，肥胖带来的健康问题与日俱增，因此如何高效减肥是时下研究热点。在这里，一种被称为棕色脂肪组织（BAT）的脂肪作为减肥干预的目标被发现，它通过释放线粒体内储存的能量，并将其转化为热量来燃烧卡路里。有证据表明，BAT的活性与减轻体重和改善代谢健康有关。近期，Niemann等人在《Nature》发表的文章“Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine”概述了一种BAT的调控通路，可能被用作治疗性减肥的靶点。
作者利用非靶向代谢组学进行分析，发现棕色脂肪细胞在凋亡时会分泌大量嘌呤（AMP、次黄嘌呤、肌苷等），嘌呤代谢相关途径高度富集。在体外实验中观察到，如果用含有凋亡代谢物的上清来培养健康的棕色脂肪细胞，可以显著增加这些脂肪细胞的燃脂产热基因（Ucp1）以及成脂分化基因（Pparg，Fabp4）的表达，对于脂肪细胞来说，细胞内由信号分子cAMP介导的信号通路能够激活其耗能产热的相关基因表达。而在棕色脂肪细胞凋亡时释放的嘌呤中，只有肌苷会引发正常的棕色脂肪细胞内cAMP分子水平骤增。因此，研究者们将目光锁定于肌苷。进一步，作者们发现，脂肪细胞表面存在着肌苷转运蛋白（ENT1），负责将肌苷从胞外转运到胞内，会降低脂肪细胞外的肌苷水平。如果将小鼠或人类棕色脂肪细胞上的ENT1敲除掉，或是使用药物抑制ENT1活性，胞外的肌苷水平则会显著提高，促进脂肪细胞耗能燃脂的效果与给药肌苷的效果相近。同时，人类棕色脂肪中，与燃脂相关的基因Ucp1低表达与ENT1高表达相关，意味着ENT1会限制胞外肌苷的促产热能力。
综上，研究者们发现，棕色脂肪细胞凋亡时会释放肌苷来促进周围其它棕色脂肪细胞耗能燃脂。通过给药肌苷、抑制肌苷转运蛋白的方式来提高胞外肌苷水平，从而减轻高脂饮食小鼠的肥胖症状。
参考文献：Niemann B, Haufs-Brusberg S, Puetz L, et al. Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine. Nature. 2022;609(7926):361-368.
撰写人：傅艺婷/熊永伟