Cell子刊：糖脂代谢调控的新体系
糖尿病影响全球超过 4 亿人，是一个巨大的公共卫生负担。肥胖是糖尿病患病的主要风险因素，会导致通常在糖尿病之前出现的胰岛素抵抗。近日，尹玉新教授团队和宋勇峰教授团队合作在《Cell Metabolism》发表了题为Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses的研究论文揭示了去泛素酶体系统感知葡萄糖和脂肪酸等代谢信号，调控能量代谢的新机制。
实验研究发现OTUD3 c.863G>A突变可以大幅降低OTUD3的去泛素化酶活性以及蛋白自身稳定性。为证明该基因是否与MODY遗传性糖尿病发病相关，团队构建了Otud3基因敲除小鼠，研究显示Otud3基因敲除小鼠出现代谢紊乱及高脂饮食诱导的肥胖形成胰岛素抵抗等糖尿病早期特征，表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失会引起肥胖并增加糖尿病发生风险。机制探索表明，在葡萄糖或脂肪酸刺激下，乙酰转移酶CBP感知糖脂代谢产生的乙酰辅酶A将OTUD3乙酰化，促使OTUD3转运入细胞核，切除以PPARδ为代表的多种与能量代谢相关的转录因子的泛素链，减缓这些转录因子的降解，延长其发挥功效的时间，以此维持细胞能量代谢的活性。然而当OTUD3功能出现障碍时，以PPARδ为代表的多种与能量代谢相关的转录因子的稳定性降低，难以维持细胞正常的能量代谢，进而导致肥胖、糖尿病发生。
综上所述，这项研究发现新的与肥胖及糖尿病发病相关的关键致病基因OTUD3，揭示了OTUD3蛋白功能相关的新的能量代谢调控机制，为寻找肥胖及糖尿病的潜在治疗靶点提供了新的线索。
参考文献：Zhou N, Qi H, Liu J, Zhang G, Liu J, Liu N, Zhu M, Zhao X, Song C, Zhou Z, Gong J, Li R, Bai X, Jin Y, Song Y, Yin Y. Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses. Cell Metab. 2022 Jun 1:S1550-4131(22)00187-5. doi: 10.1016/j.cmet.2022.05.005. Epub ahead of print. PMID: 35675826.
撰写人：姚锴/熊永伟