维生素K是一种有效的铁死亡抑制剂
众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。
2022年8月3日，Marcus Conrad 团队在 Nature 上发表了题为：A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor 的研究论文。该研究发现了完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。该研究还表明FSP1是一种将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶。维生素K对苯二酚（VKH2）在体内具有促进凝血的作用，通常情况下，维生素K环氧还原酶（VKOR）将维生素K还原为VKH2，从而维持VKH2的水平。当疾病需要抗凝血治疗时，通常使用抗凝剂华法林（Warfarin）来抑制维生素K环氧还原酶（VKOR），从而降低促凝血的VKH2水平，实现抗凝血作用。但华法林治疗时容易出现无法凝血带来的副作用，此时可以通过高剂量服用维生素K来解毒。在这项最新研究中，完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种强亲脂性抗氧化剂，并通过在脂质双分子层中捕获氧自由基来防止铁死亡。
这项研究不仅发现了维生素K是一种新的铁死亡抑制剂，还阐明了为何服用维生素K能够用于华法林解毒的分子机制——FSP1作为维生素K的还原酶，将其还原为维生素K对苯二酚（VKH2），从而缓解华法林导致的毒副作用，这将有助于解释维生素K在生命进化中的作用，也为开发针对铁死亡相关疾病的新型治疗策略铺平了道路。
参考文献： Mishima E, Ito J, Wu Z, et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor[J]. Nature, 2022.
撰写人：李晓璐/常伟