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去泛素化酶OTUD3在营养胁迫下调节糖脂代谢稳态

阅读次数:536 作者: 张医浩 发布时间:2022-08-16
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去泛素化酶OTUD3在营养胁迫下调节糖脂代谢稳态

 

        糖尿病影响着全球4亿多人,它是一种多基因疾病,全基因组关联研究(GWAS)已经确定了80多个糖尿病易感位点,而且在单基因糖尿病中发现了越来越多突变,如青少年发病的成人型糖尿病(MODY),MODY样家族中发现了一种新的罕见的OTUD3c.863G>A突变,然而OTUD3在能量代谢中的作用尚未被研究。本研究发现葡萄糖和脂肪酸可以触发OTUD3易位到细胞核并维持能量代谢稳态。含有卵巢肿瘤结构域的去泛素酶 (OTUD)可阻断泛素依赖性蛋白质降解,并参与多种信号通路。我们在一个糖尿病发病年龄较早的家庭中发现了一种罕见的OTUD3 c.863G>A突变。这种突变降低了OTUD3的稳定性和催化活性。研究人员用Otud3-/-构建了一个实验小鼠并发现当受到高脂肪饮食(HFD)的挑战时,它们比野生型小鼠出现更严重的肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗。

        作者首先通过对MODY样家族三代17人进行全外显子测序,发现有4名糖尿病患者均存在OTUD3c.863G>A突变,这种突变降低了OTUD3的稳定性和催化活性;采用CRISPR-Cas9构建OTUD3基因敲除(Otud3-/-)小鼠,发现其在高脂饮食(HFD)条件下比野生型小鼠出现更严重的肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗,表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失会引起肥胖并增加糖尿病风险;Otud3-/-小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)基因表达降低,Seahorse能量代谢实验证实Otud3-/-后氧化磷酸化(OXPHOS)显著降低,Glycolysis显著升高,推测OTUD3通过稳定PPARδ调节参与糖脂代谢和OXPHOS的多种基因来调节能量代谢,使用特定激动剂靶向PPARδ可以部分缓解HFD喂养的Otud3-/-小鼠的表型;OTUD3可感知机体的能量状态,动态调整在细胞质和细胞核中的分布,进而维持能量平衡,从而抑制肥胖发生,机制上发现葡萄糖和脂肪酸可以刺激CREB结合蛋白(CBP)依赖性OTUD3乙酰化并促进其核转位,表明CBP-OTUD3信号通路可能是一种新的葡萄糖和脂肪酸代谢调节机制。

        综上所述,OTUD3是能量代谢的重要调节因子,并且 OTUD3 c.863G>A与肥胖和更高的糖尿病风险有关。

 

参考文献:Zhou N, Qi H, Liu J, Zhang G, Liu J, Liu N, Zhu M, Zhao X, Song C, Zhou Z, Gong J, Li R, Bai X, Jin Y, Song Y, Yin Y. Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses. Cell Metab. 2022 Jul 5;34(7):1023-1041.e8.

 

撰写人:高天睿/张潇逸

 

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