自噬下调ADAR1通过提高p16INK4a水平独立于RNA编辑驱动衰老
细胞衰老是细胞在应对刺激导致其增殖能力不可逆丧失而永久性退出细胞周期的一个过程。细胞衰老主要有两大特征，即细胞周期停滞和衰老相关的分泌表型。表观转录修饰蛋白RNA编辑酶ADAR1识别由内部重复互补序列形成的双链RNA，催化腺苷（A）脱氨形成肌苷。由于肌苷无法与胸腺嘧啶（T）配对导致双链RNA的二级结构不稳定，从而影响RNA的稳定性、定位、剪切或翻译。目前绝大多数的研究证实ADAR1的生物学功能依赖其酶活性，对于其酶活不依赖的功能和相关机制研究较少。但ADAR1与细胞衰老之间的关系尚不清楚。
2022年7月18日，来自复旦大学人类表型组研究院的刘苹羽研究组和美国Wistar研究所的张如刚团队在Nature Cell Biology杂志上发表题为“ADAR1 downregulation by autophagy drives senescence independently of RNA editing by enhancing p16INK4a levels”的文章。该研究揭示了自噬介导ADAR1蛋白降解并通过翻译后上调p16促进衰老相关的细胞周期停滞。作者首先在衰老细胞和组织中发现自噬介导ADAR1蛋白降解，抑制细胞自噬可阻止这一过程；在细胞水平敲低ADAR1导致细胞衰老，而过表达ADAR1酶活突变体可阻止衰老发生。同时，全身性敲除Adar1引起小鼠胚胎致死和部分组织（大脑和皮肤）衰老，采用高压尾静脉注射Adar1敲低质粒至小鼠肝脏同样可诱发肝细胞衰老表型。由此表明，ADAR1缺失可诱导细胞衰老发生，而这一过程很可能不依赖于其酶活性。进一步发现，ADAR1缺失降低RNA结合蛋白HuR与Sirt1 mRNA的结合能力，导致Sirt1 mRNA不稳定进而减少其蛋白水平。细胞内低水平的SIRT1不能有效抑制p16 mRNA的翻译, 最终上调p16蛋白导致细胞周期停滞。最后，作者发现老龄化小鼠的大脑、卵巢和小肠等组织中ADAR1表达水平明显低于年轻小鼠，而且ADAR1和SIRT1蛋白水平存在正相关性。
综上所述，该研究揭示了ADAR1缺失导致细胞衰老发生的重要功能，阐明了ADAR1以酶活不依赖的方式调控基因表达的关键机制，丰富了衰老标志物p16的转录后调控机理，并提示ADAR1蛋白水平降低可作为潜在的衰老生物标志物。
参考文献：Hao X, Shiromoto Y, Sakurai M, et al. ADAR1 downregulation by autophagy drives senescence independently of RNA editing by enhancing p16INK4a levels [published online ahead of print, 2022 Jul 18]. Nat Cell Biol. 2022;10.1038/s41556-022-00959-z.
撰写人：郑欣梅/熊永伟