一条导致氧化mtDNA产生的生化途径揭秘炎症反应
炎症是一系列由进化保守的先天免疫系统发起的保护反应，通过消除病原体和恢复细胞及有机体的内稳态使宿主受益，但如果没有得到适当的终止，炎症过程最后将不再是有益的，会导致疾病。线粒体是炎症的核心调节剂，核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白3 (NLRP3)炎症小体是组织损伤的关键传感器和效应器，持续的NLRP3信号是许多慢性疾病和代谢病理的一种基础反映。线粒体DNA (mtDNA)逃离应激线粒体通过cGAS-STING通路并激活引发炎症，当它被氧化成氧化线粒体DNA(Ox-mtDNA)时，就可以结合细胞质NLRP3，从而触发炎症小体激活，然而，Ox-mtDNA在非凋亡的巨噬细胞中如何以及以何种形式存在应激线粒体尚不清楚。
2022年7月13日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在Cell子刊Immunity上发表了题为：Oxidized DNA fragments exit mitochondria via mPTP- and VDAC-dependent channels to activate NLRP3 inflammasome and interferon signaling的研究论文。该研究揭示了一条导致氧化线粒体DNA产生的生化途径，阐明触发复杂和破坏性炎症反应的过程，为开发新的抗炎药物打开了大门。
这项新研究发现，当巨噬细胞暴露在代谢危险信号下时，线粒体的一种直接反应是迅速从细胞质中吸收钙离子，这导致活性氧的产生，导致氧化mtDNA的形成，并在线粒体膜上打开气孔，氧化mtDNA通过气孔逃逸。这种氧化的mtDNA很大，在它能够通过线粒体孔之前，它需要被FEN1切割成更小的片段。一旦被FEN1切割，氧化的mtDNA片段进入细胞质，它们可以与两种不同的传感器结合：NLRP3和cGAS。NLRP3是一种被称为炎症小体的多蛋白复合体的一部分，它可以激活炎症反应。cGAS是一种产生小分子的酶，小分子充当化学信使，促进其他细胞因子(刺激、招募和增殖免疫细胞的蛋白质)的产生。NLRP3和cGAS共同引发炎症，在自身免疫性疾病中，炎症通常会失控，促使免疫系统攻击并破坏健康的细胞和组织。该项研究强调了FEN1在助长“自身炎症火焰”中的关键作用。
除此之外，该研究还证明了FEN1抑制剂可以阻断NLRP3和cGAS信号传导，从而防止炎症过程的发生。深度了解这一过程将有助于推动治疗慢性炎症性疾病药物的开发，可以解释常见风湿病的起源和发病机制，而且还可以带来开发新的生物标志物，以及治疗狼疮和关节炎等自身免疫疾病的方法。
参考文献: Xian H, Watari K, Sanchez-Lopez E, et al. Oxidized DNA fragments exit mitochondria via mPTP- and VDAC- dependent channels to activate NLRP3 inflammasome and interferon signaling. Immunity. 2022; S1074-7613(22)00280-1.
撰写人：杨丽燕/路雪